Studie: 3. díl - Vedlejší účinky medikamentů na hladinu 25(OH)D v Nizozemsku (3/3)

zdroj: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4834096/

autoři: A. C. B. van Orten-Luiten, A. Janse, R. A. M. Dhonukshe-Rutten, and R. F. Witkamp

publikováno: 2016 12. února

překlad: Google

kontrola překladu: proběhla

odkazy: odstraněny

licence k originálu článku: Creative Commons Attribution 4.0 International License

díl: 3/3

Předchozí díly

Studie: 2. díl - Vedlejší účinky medikamentů na hladinu 25(OH)D v Nizozemsku (2/3)

Studie: Vedlejší účinky medikamentů na hladinu sérového vitamínu D u nizozemských geriatrických ambulantních pacientů (1/3) 

Diskuse

Naše studijní populace sestávala ze 783 starších lidí žijících v komunitě, kteří navštívili geriatrickou ambulanci kvůli různým stížnostem. V celkové populaci převládala polyfarmacie a nedostatek vitaminu D. Mezi uživateli doplňků vitaminu D stále převládal nedostatek vitaminu D. U pacientů, kteří nepoužívali doplňkový vitamin D, byly pozorovány inverzní asociace s 25(OH) v séru pro počet použitých léků, (těžkou) polyfarmacii, antidiabetika, srdeční glykosidy, diuretika, ACE inhibitory a SSRI; pozitivní asociace pro antagonisty angiotensinu-2 a NSMRI.

V následující diskusi o možných mechanismech pozorovaných asociací je třeba mít na paměti zmatení indikací: zapletení medikace a indikace jejího předpisu jako srážecích faktorů.

Na začátku s inverzními asociacemi mezi počtem použitých léků a polyfarmacie a hladinou vitaminu D byly tyto pozorovány také v jediné další průřezové studii zkoumající tyto vztahy (pro odkazy na literaturu nahlédněte do anglického originálu, pozn. překl.). Taková inverzní sdružení nebyla neočekávaná, protože polyfarmacie je spojena s chatrným zdravím, což je zase prediktor nízké cirkulující 25(OH)D.

Nedostatek vztahu s užíváním PPI byl potvrzen kvaziexperimentální studií ( n  = 21) a prospektivní kohortní studií (n = 58). Průřezová studie ( n  = 737) zjistila hraniční významnou inverzní asociaci, pro kterou nebylo poskytnuto žádné vysvětlení.

Absenci významné asociace pro osmoticky působící laxativa nebylo možné srovnávat s údaji z literatury, protože nebyly identifikovány žádné další publikace.

Ve třech průřezových studiích byla také pozorována negativní souvislost s perorálními antidiabetiky ( n  = 737, n  = 407, N  = 11256). Předchozí kvaziexperimentální studie ( n  = 19) a průřezová studie ( n  = 698) zároveň tyto asociace neprokázaly. Je zřejmé, že vysvětlení může být nejen samotná léčba, ale také indikace jejího předpisu. Toto zmatení chorobou je podpořeno metaanalýzou prospektivních studií zkoumajících diabetes 25(OH)D a 2. typ. Mezi základní mechanismy může patřit snížená citlivost na inzulín související se zvýšenou hladinou parathormonu, která je zase spojena s nedostatkem vitaminu D (funkci parathormonu objasňuje tento článek kde je k tomu přiložen obrázek: Vitamín D3 a glukokortikoidy mají vliv na stavbu kostí ,pozn. překl.).

Dalším vysvětlením může být nedostatek vitaminu D zprostředkovaný zánětlivými mediátory, které jsou spojeny s přítomností přebytečného viscerálního tuku, což je rizikový faktor pro diabetes mellitus typu 2.

Nižší hladiny 25(OH)D u uživatelů antagonistů vitaminu K byly rovněž pozorovány v nizozemské průřezové studii (doporučuji nahlédnout!, pozn.překl.) u 514 žen a v německé průřezové studii u 7553 mužů. Ve třech dalších průřezových studiích ( n  = 116, n  = 48, n  = 127) a jedné prospektivní kohortní studii ( n  = 167) nebyly pozorovány žádné asociace.

Asociace s inhibitory agregace trombocytů byly v literatuře protichůdné. Podobně jako naše studie, jedna průřezová studie ( n  = 1301, n  = 737) nevykazovala inverzní vztah, zatímco tři další ( n  = 11256, n  = 2016, n  = 459). Znepokojení indikací může spočívat v náznaku, že zvýšené zánětlivé markery spojují hypovitaminózu D se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění.

Oproti našim výsledkům nebyl pozorován inverzní vztah se srdečními glykosidy ve dvou průřezových studiích zkoumajících digoxin ( n  = 1301, n  = 11256).

Také v jiných studiích byly pozorovány asociace s thiazidovými diuretiky . Dvě průřezové studie ( n  = 1301, n  = 737; n  = 66) nezaznamenaly žádnou významnou souvislost. Naopak malá randomizovaná placebem kontrolovaná zkřížená studie ( n  = 23) uváděla na dávce závislé zvýšení hladin 25(OH)D, zatímco třetí průřezová studie ( n  = 302) uváděla inverzní souvislost. To může být matoucí indikací, protože hypertenze je nepřímo spojena se stavem vitaminu D.

Nižší hladiny 25(OH)D u uživatelů smyčkových diuretik byly také stanoveny ve dvou průřezových studiích ( n  = 1301, n  = 280), V první studii byly výsledky významné po úpravě podle věku a pohlaví ; když byl přidán počet chronických onemocnění, význam zmizel. V komplexním modelu se šesti dalšími kovariátami však byla asociace opět významná. Ve dvou dalších průřezových studiích ( n  = 302, n  = 77) nebyly asociace statisticky významné.

Naše pozorování inverzní asociace s draslík šetřícími diuretiky nebylo podporováno další průřezovou studií ( n  = 1301)

Ve dvou kohortách průřezové studie ( n  = 1301, n  = 737) nebyla nalezena žádná souvislost se selektivními beta-blokátory.

Podobně jako naše výsledky nebyl v malé průřezové studii ( n  = 22) zkoumající dihydropyridiny hlášen žádný rozdíl v hladinách 25(OH)D. Tak tomu bylo i ve dvou dalších větších průřezových studiích ( n  = 1301, n  = 11256) zkoumajících širší terapeutickou podskupinu látek blokujících vápník. V druhé kohortě jedné z těchto studií ( n  = 737) však byla identifikována statisticky významná inverzní asociace. Předpokládá se, že aktivace jaderného pregnanového receptoru X blokátory vápníku může vést ke katabolismu 25(OH)D.

Nižší hladiny 25(OH)D u uživatelů ACE inhibitorů byly také pozorovány v německé a nizozemské průřezové studii ( n  = 11256, n  = 737) [ref 15, 22], zatímco ve druhé kohortě nizozemské studie ( n  = 1301) a ve dvou kvazi-experimentálních studiích ( n  = 73, n  = 60) nebyl prokázán žádný vztah. Třetí kvazi-experimentální studie uváděla vyšší hladiny u uživatelů chinaprilu ( n  = 23) a žádné změny u uživatelů enalaprilu ( n  = 23). Nelze vyloučit, že inverzní asociace odráží inverzní vztah mezi nízkou hladinou 25(OH)D a indikací pro předpis: vysoký krevní ^tlak29 a související komorbidity cukrovky.

Náš nález pozitivní asociace s antagonisty angiotensinu-2 nebyl detekován ve dvou dalších průřezových studiích ( n  = 11256, n  = 31) .

Podobně jako v naší studii nebyla po více úpravách ( n  = 737) zjištěna žádná asociace se statiny ve dvou regresních modelech průřezové studie ; ve třetím modelu této studie byla nalezena hraniční významně inverzní asociace po úpravě pouze podle věku a pohlaví. Ve velké průřezové a malé kohortní studii ( n  = 11256, n  = 208) byly pozorované asociace pozitivní. Studie zkoumající jednotlivé statiny uváděly nulové nebo pozitivní asociace. Pro pozitivní asociaci je navrženo několik mechanismů: zvýšení hladiny prekurzorů pro syntézu vitaminu D v kůži inhibicí HMG-CoA reduktázy, konkurence statinů s metabolizujícím enzymem CYP3A4 nebo inhibice statiny zánětlivých procesů spotřebovávajících vitamin D.

Absence významné asociace s benzodiazepiny byla hlášena také ve dvou dalších průřezových studiích ( n  = 737, n  = 589). Ve druhé kohortě první studie byla pozorována významná inverzní asociace ( n  = 1301).

Nález inverzního vztahu s antidepresivy v jedné další průřezové studii ( n  = 589) podporuje náš nález nižších hladin 25(OH)D u uživatelů SSRI . Inverzní asociaci lze vysvětlit inhibicí syntézy 25(OH)D prostřednictvím inhibice enzymu CYP3A4. Inverzní vztah mezi depresí a 25(OH)D uváděný v literatuře neodpovídá našim výsledkům pro uživatele NSMRI , kteří měli vyšší hladiny 25(OH)D ve srovnání s neužívajícími v komplexním modelu.

Pozoruhodné je zjištění, že značná část uváděných uživatelů doplňků vitaminu D měla stále nedostatek. Možná vysvětlení mohou spočívat v typu a kvalitě doplňků vitaminu D, pokynech pro dávkování, délce užívání, dodržování předpisů a interindividuálních rozdílech ve farmakodynamice a farmakokinetice v naší skupině pacientů, ale je třeba je dále zkoumat. (V tomto ohledu je škoda, že studie nezohlednila dávkování, nicméně k čemu by to bylo, když hodnotili jen ty léčiva od pacientů, kteří neberou vitamín D?, pozn. překl.)

Hlavním omezením naší studie je průřezový design, což znamená, že nelze vyvodit žádné závěry o kauzálních vztazích. Je také třeba učinit kritickou poznámku k naší interpretaci průřezu. Laboratorní měření 25(OH)D byla zahrnuta do čtyř měsíců před první návštěvou ambulance; 95% těchto testů bylo měřeno v den první návštěvy. Základní úvahy byly následující. Zaprvé, pragmatický důvod, proč lékaři nepožádali o testování vitaminu D do čtyř měsíců po předchozím měření v nemocnici. Zadruhé, předpoklad, že zkoumané léky byly užívány již delší dobu, tedy také v okamžiku předchozího hodnocení vitaminu D. Je třeba uvést ještě jednu kritickou poznámku k testu HPLC použitému pro měření 25(OH)D. Toto je méně přesná metoda ve srovnání se zlatou standardní kapalinovou chromatografií a hmotnostní spektrometrií. Dalším omezením studie je registrace použitých léků, která závisela na spolupráci, paměti a pomoci pacientů nebo jejich doprovodných osob a na přesnosti registrace léků lékárnami. Kromě toho, i když byli pacienti také běžně žádáni o dodržování lékové terapie, nebyla provedena žádná analýza léků, která by potvrdila jejich reakci nebo reakci jejich pomocníka. To v kombinaci se skutečností, že registrace v souborech pacientů nebyla standardizována, bylo důvodem nezahrnout shodu jako potenciální kovariát. Nejistota ohledně dodržování léků také ovlivňuje účinek užívání doplňku vitaminu D. Dlouhodobé formulace by mohly být možností, jak to zlepšit. Je také důležité zmínit, že jsme se nepřizpůsobili zmatení indikací. Důvodem byla složitost tohoto zmatku a nedostatek údajů. Nakonec poznamenáváme, že jeden nebo více statisticky významných výsledků lze považovat za náhodné nálezy. Velký počet skupin léků zvyšuje možnost falešně pozitivních výsledků.

Navzdory těmto výhradám má naše studie několik pozoruhodných silných stránek. Doplňuje údaje o relativně neprozkoumané oblasti interakcí mezi drogami a živinami a odráží typickou populaci starších lidí žijících v komunitě navštěvujících neakademickou regionální nemocnici. To, že jsme zkoumali velké množství lékových skupin, které často užívají starší lidé, dále přispívá ke kvalitě studie. A konečně, ATC kódování je hlavní síla; umožnilo nám to systematicky vyšetřovat užívání drog a doplňků. Kromě toho, pokud víme, ve studiích zkoumajících užívání drog a cirkulující 25(OH)D jsme první, kdo rozlišuje mezi uživateli a neuživateli doplňkového vitaminu D.

Závěr

Užívání drog by mělo být uznáno jako determinant stavu vitaminu D. Stále vysoká prevalence nedostatku vitaminu D u subjektů užívajících doplněk vitaminu D vyžaduje další zkoumání.

Související odkazy

Vliv léků na metabolismus vitaminu D a vápníku 1/11