Studie: Vedlejší účinky medikamentů na hladinu sérového vitamínu D u nizozemských geriatrických ambulantních pacientů (1/3)

zdroj: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4834096/

autoři: A. C. B. van Orten-Luiten, A. Janse, R. A. M. Dhonukshe-Rutten, and R. F. Witkamp

publikováno: 12. února 2016

překlad: Google

kontrola překladu: proběhla

odkazy: odstraněny

licence k originálu článku: Creative Commons Attribution 4.0 International License

díl: 1/3

Abstrakt

Účel

Nežádoucí účinky léků a nedostatek vitaminu D jsou problémem veřejného zdraví u starších lidí. O dopadu užívání léčiv na stav vitaminu D je však známo relativně málo. Naším hlavním cílem je prozkoumat souvislosti mezi užíváním léčiv a stavem vitaminu D u starších lidí. Dále se odhaduje prevalence užívání léčiv a nedostatku vitaminu D.

Metody

V populaci 873 nizozemských geriatrických ambulantních pacientů žijících v komunitě jsme zkoumali průřezové vztahy polyfarmacie (souběžně užívané ≥ 5 léků), těžké polyfarmacie (≥ 10 léků) a užívání jednadvaceti specifických skupin léčiv se sérem 25 -hydroxyvitamin D (25(OH)D) analýzou kovariance.

Výsledek

Celková prevalence polyfarmacie byla 65%, u těžké polyfarmacie 22%. V závislosti na mezní hodnotě byla prevalence deficitu vitaminu D 49% (<50 nmol/l) nebo 77% (<75 nmol/l). Z pacientů užívajících doplněk vitaminu D nedostačující hladinu mělo 17% (<50 nmol/l) nebo 49% (<75 nmol/l). 

U neužívajících doplňkový vitamin D byly po úpravě podle věku a pohlaví zjištěny negativní asociace pro těžkou polyfarmacii, metformin, sulfonamidy a deriváty močoviny (SUD)^{(angl."sulphonamides and urea derivatives", pozn. překl.)}, antagonisty vitaminu K, srdeční glykosidy, kličková diuretika, draslík šetřící diuretika, ACE inhibitory (inhibitory enzymu angiotenzin-konvertázy při léčbě vysokého tlaku krve, pozn. překl.) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu; u neselektivních inhibitorů zpětného vychytávání monoaminu (NSMRI)^{(angl. "non-selective monoamine reuptake inhibitors", pozn. překl.)} byla asociace pozitivní. Nejextrémnější dopady užívání léčiv na upravený průměr 25(OH)D byly - 19nmol/L pro SUD a +18 nmol/L pro NSMRI.

Závěr

Užívání léčiv by mělo být považováno za rizikový faktor pro nedostatek vitaminu D u geriatrických ambulantních pacientů.

Elektronický doplňkový materiál

Online verze tohoto článku (doi: 10.1007 / s00228-016-2016-2) obsahuje doplňkový materiál, který je k dispozici oprávněným uživatelům.

Klíčová slova: Nežádoucí účinek, interakce mezi léčivy a potravinami, vitamin D, polyfarmacie, starší pacienti

Úvod

Nežádoucí účinky léčiv (ADR)^{(angl. "Adverse drug reactions", pozn. překl.)} podstatně přispívají ke globální zátěži chorobami. Medián prevalence hospitalizací souvisejících s ADR v evropských zemích se odhaduje na 3,5%, prevalence ADR mezi hospitalizovanými 10,1%. Tyto údaje se významně zvyšují s růstem věku.

Vysoká prevalence nedostatku vitaminu D u starších lidí je také problémem globálního veřejného zdraví. Kromě nepříznivého dopadu na metabolismus vápníku a zdraví kostí může nedostatek vitaminu D vést také k nekeletálním onemocněním a ke zvýšenému zánětlivému stavu. Důležitým determinantem deficitu této mikroživiny je snížená syntéza prekurzorů v kůži zvýšením věku, menším vystavením slunečnímu světlu nebo pigmentovanou pokožkou. Dále může mít vliv nedostatečný příjem stravy, zhoršená absorpce, dysfunkce jater nebo ledvin, obezita a zánět. O roli léků je však známo jen málo. Pozorovacího a experimentálního výzkumu na toto téma je málo. Během vývoje léků a v postmarketingových studiích nejsou konkrétně řešeny účinky léků na stav výživy. To je pozoruhodné, protože užívání léčiv a zhoršený stav výživy souvisí s křehkostí a předpovídají invaliditu, hospitalizaci a smrt.

Vyzvání nedostatkem znalostí o tomto typu nežádoucích účinků léků jsme formulovali následující cíle studie: zkoumat průřezové vztahy polyfarmacie, počet použitých léků a použití 21 jednotlivých skupin léků se sérovým 25-hydroxyvitaminem D (25(OH)D); sekundárními cíli bylo zjistit prevalenci užívání léčiv a nedostatku vitaminu D. Pro statistické analýzy jsme použili data od populace geriatrických ambulantních pacientů žijících v komunitě nizozemské neakademické regionální nemocnice.

Metody

Populace studie

Naše původní studijní populace sestávala z 892 komunitních ambulantních pacientů z oddělení geriatrické medicíny nemocnice Gelderse Vallei (Ede, Nizozemsko) při jejich první návštěvě ambulance, od srpna 2011 do ledna 2013. Indikace ke konzultaci byly kognitivní problémy (60%), pády (14%) nebo jiné (24%). Data pacientů byla registrována v elektronickém systému souborů pacientů Norma EPD. Po vyloučení subjektů mladších než 55 let nebo bez změření 25(OH)D byla ponechána data 783 pacientů pro počáteční analýzu. V podskupině 631 pacientů nepoužívajících doplněk vitaminu D byly v jednoduchém regresním modelu prozkoumány souvislosti mezi užíváním léčiv a vitaminem D v séru. Z důvodu chybějících údajů bylo v komplexním modelu vynecháno dalších 29 subjektů ( N  = 602). Podle nizozemského zákona o lékařském výzkumu zahrnujícím lidské subjekty (WMO) nebylo nutné etické schválení, protože tato studie zahrnovala retrospektivní analýzu pouze anonymizovaných údajů o pacientech.

Data

Historie, fyzikální vyšetření a další klinická hodnocení geriatrických pacientů byla provedena zdravotnickým personálem za pomoci vyškolených zdravotních sester. V den první návštěvy byly v nemocnici Gelderse Vallei odebrány vzorky krve, pacientů, kteří byly nalačno. Testy prováděla nemocniční laboratoř jednou týdně. Stav vitaminu D byl měřen za použití 25-OH-Vitamin D3/D2 Reagent Kit pro HPLC analýzu podle pokynů výrobce (Chromsystems Instruments & Chemicals, Gräfelfing, Německo). Pro více informací o hodnocení 25(OH)D odkazujeme na elektronický doplňkový materiál. Standardizovaná antropometrická měření prováděli proškolené zdravotní sestry. Hmotnost byla stanovena s přesností na 0,1 kg pomocí digitální podlahové stupnice (Seca 770), výška s přesností na 0,1 cm pomocí teleskopické tyče (Seca 220). Pokud měli pacienti potíže se stáním, měřila se pouze váha pomocí stupnice křesla (Seca D94-09-033). Hodnocení užívání léčiv bylo založeno na předepsaných i volně prodejných lécích, které měli pacienti přivézt na kliniku, na (hetero) anamnézu a na seznamy léků z lékáren, pokud jsou k dispozici. O dodržení požadavků bylo strukturálně požádáno (?překlad v tomto místě nejistý, pozn. překl.). Mini nutriční hodnocení (MNA) bylo provedeno u pacientů ve věku 65 let a starších. Shromážděné údaje o pacientech byly registrovány v nemocničním elektronickém systému pacientů Norma/NeoZis podle nemocničních standardů.

Nezpracovaná data pacientů byla extrahována ze souborů pacientů a dále zpracována. Den odběru krve byl zaznamenán do proměnného ročního období: zima (říjen – březen) nebo léto (duben – září). Dosažené vzdělání bylo klasifikováno jako základní škola (≤6 let) nebo postprimární vzdělávání a vyšší (>6 let), kouření jako nikdy, nikdy a aktuální. Kategorizace užívání alkoholu byla založena na indexu konzumace alkoholu podle Garretsena: ne/lehký, mírný, nadměrný/velmi nadměrný. Léky a doplňky byly kódovány indexem Anatomic Therapeutical Classification (ATC). Polyfarmacie byla definována jako souběžné použití pěti nebo více různých látek kódovaných ATC; těžká polyfarmacie pro deset a více léčiv. Zajímavé léky byly skupiny léků na úrovni ATC 4 užívané minimálně 10% pacientů: inhibitory protonové pumpy (PPI), osmoticky aktivní projímadla, biguanidy, sulfonamidy a deriváty močoviny (SUD), antagonisté vitaminu K, inhibitory agregace krevních destiček, thiazidová diuretika kličková diuretika, selektivní betablokátory, dihydropyridiny, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), antagonisté angiotensinu-2, statiny, anilidy, neselektivní inhibitory zpětného vychytávání monoaminu (NSMRI) a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Pro úplnější srovnání s výsledky podobné průřezové studie byly zkoumány také srdeční glykosidy, benzodiazepiny, perorální antidiabetika, draslík šetřící diuretika a antidepresiva. Po zpracování byla data připravena k analýze.

Statistická analýza

Statistické analýzy byly prováděny se statistikami IBM SPSS verze 20. Kvůli neobvyklému rozdělení byla číselná data hlášena jako mediány s mezikvartilním rozsahem (IQR); kategorické údaje jako prevalence. Mediány byly porovnány neparametrickým mediánovým testem, rozdíly mezi prevalencí testem chi-kvadrátovým. Analýza kovariance (ANCOVA) byla použita k prozkoumání asociací mezi závislou proměnnou 25(OH)D a nezávislými proměnnými „počet látek kódovaných ATC“, polyfarmacie, těžké polyfarmacie a dvaceti jedna individuálními skupinami léčiv u subjektů, které neužívali konkrétní doplněk vitaminu D. Užívání léků bylo srovnáváno s neužíváním.

Pro každou skupinu léčiv byly zkonstruovány dva regresní modely u uživatelů neužívajících doplňkový vitamin D. Za prvé, jednoduchý regresní model s matoucím věkem a pohlavím, a za druhé, komplexní model, který také upravuje BMI, skóre MMSE a užívání multivitaminů. Pragmaticky byl vytvořen jeden komplexní model pro všechny skupiny léčiv pomocí „počtu použitých látek kódovaných ATC“ jako nezávislé proměnné. Na základě literatury byly následující proměnné považovány za extra, potenciální zmatení: BMI, roční období, plazmatický kreatinin, plazmatický albumin, skóre MMSE, vzdělání, kouření, užívání alkoholu, užívání doplňku vitaminu D a užívání doplňku multivitaminu. Proměnné byly do modelu zahrnuty, pokud po přidání změnily nestandardizovaný regresní koeficient ≥ 10% (lineární regrese, postupná metoda).

Abychom splnili předpoklad normálního rozdělení závislé proměnné a jejích reziduí, byla použita druhá odmocnina transformace 25(OH)D. Normálnost byla zkontrolována pomocí histogramů, normálních grafů QQ a detrendovaných grafů QQ ("Detrended znamená, že se soustředíte na odchylky od normálního (referenčního) rozdělení, místo abyste se dívali na celkový obrázek", zdroj,  pozn. překl.). Vzhledem k tomu, že asociace mezi medikací a druhou odmocninou transformovaných hodnot 25(OH)D a rozdíly v prostředcích takové proměnné je obtížné interpretovat, upravený průměr transformovaných 25(OH)D byl čtvercový (zpětná transformace) pro výpočet snadnosti, abychom interpretovali střední hodnotu netransformované hladiny 25(OH)D u uživatelů i neuživatelů léků. Rozdíl upravených průměrů 25(OH)D mezi uživateli a neuživateli konkrétní skupiny léčiv je ekvivalentní s regresním koeficientem beta (β). Toto je důležité si uvědomit, protože regresní koeficient, rozdíl nebo interval spolehlivosti druhé odmocniny transformované proměnné nelze umocnit druhou mocninou jako zpětnou transformaci. Předpoklad homogenity rozptylu byl testován pomocí Levenova testu. V případě významnosti jsme tento předpoklad důkladně zkontrolovali testem variačního poměru, protože ve velkých skupinách mohou malé rozdíly v rozptylu stále vést k významnému Levenovu testu kvůli zvýšené síle tohoto testu. Modifikace účinku jednotlivými kovariátami byla testována hodnocením statistické významnosti interakčních termínů medikace * kovariace pro každou ze sledovaných skupin léčiv. V případě významné interakce (hodnota p <0,1) byly analýzy stratifikovány. Statistické testy byly dvoustranné a kromě testování interakce byla kritériem statistické významnosti hodnota p <0,05.

Další díl

Studie: 2. díl - Vedlejší účinky medikamentů na hladinu 25(OH)D v Nizozemsku (2/3)