Vitamín D3 a glukokortikoidy mají vliv na stavbu kostí (2 odborné články)

Tento článek obsahuje obsah pocházející z několika zdrojů.

1. Paul Lips,  Vitamin D Deficiency and Secondary Hyperparathyroidism in the Elderly: Consequences for Bone Loss and Fractures and Therapeutic Implications 

Datum publikace: 1. Srpna 2001

(Oxford Academic, Endocrine Reviews - Endocrine Society)

https://academic.oup.com/edrv/article/22/4/477/2424112

2.  The Role of Parathyroid Hormone in the Pathogenesis of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis: A Re-Examination of the Evidence

Autoři:  Mishaela R. Rubin, John P. Bilezikian

Datum publikace: 1. září 2002

(Oxford Academic, JSEM)

https://academic.oup.com/jcem/article/87/9/4033/2846373

(odkazy na zdroje odstraněny)

Cílem těchto dvou článků jsou kortikoidy a parathormon v souvislosti s kostní tkání. Tyto věci překládám pro případ budoucího využití v souvislosti s tématikou vitamínu D, kde při jeho tvorbě hraje roli právě parathormon, který reguluje také absorbci vápníku ze střeva. Jak vápník tak vitamín D jsou potřebné pro vyvážení složitého mechanismu, kdy potřebujeme jak zdravé kosti, tak funkční imunitu. S kostmi mimochodem souvisí i tvorba leukocitů, takže s imunitou to má společného hodně.

Nedostatek vitaminu D a sekundární hyperparatyreóza u starších pacientů: Důsledky pro úbytek a zlomeniny kostí a terapeutické důsledky[1]

Níže uvedený obrázek vychází z diagramu od Paul Lips, ale upravil jsem ho do češtiny.

Poznámky k obrázku, zdroj Lips:

U australských obyvatel pečovatelských domů byl furosemid důležitějším prediktorem sérového PTH než funkce ledvin a sérového 25(OH)D. Furosemid zvyšuje vylučování vápníku a snižuje ionizovaný vápník indukcí alkalózy, čímž zvyšuje PTH v séru. Furosemid byl negativním prediktorem BMD (Angl. "Bone Mass Density" - Hustota kostní hmoty, pozn. překl.) kyčle u institucionalizovaných starších pacientů v Amsterdamu.[1]

Střední hodnota PTH v séru byla vysoká u starších pacientů s nedostatkem vitaminu D (a) s vysokým sérovým SHBG (angl. "sex hormone binding globulin" - globulin vázající pohlavní hormony, pozn. překl.) (spojený s nízkou koncentrací volného estrogenu) a normální u starších žen s nedostatkem vitaminu D s nízkým sérovým SHBG (což naznačuje vysokou koncentraci volného estrogenu) ). Zdálo se tedy, že estrogen potlačuje sekundární hyperparatyreózu v reakci na nedostatek vitaminu D. Interakce sérového SHBG se sekundárním hyperparatyreoidismem byla zjevná také ve zvýšení BMD po léčbě vitaminem D3.[1]

Nízký příjem vápníku také zvyšuje sekreci PTH. Ve studii u postmenopauzálních žen (průměrný věk 70 let) bylo prokázáno, že zvýšení příjmu vápníku z 800 na 2400 mg/den způsobilo pokles PTH v séru o 30% během 24 hodin. Svědčí to o tom, že příjem vápníku moduluje s věkem související zvýšení PTH v séru a kostní resorpci. Nízký příjem vápníku může navíc ovlivnit metabolismus vitaminu D. Bylo pozorováno, že k deficitu vitaminu D dochází po částečné gastrektomii, i když je expozice slunci normální. Nízký příjem vápníku (kvůli nízkému příjmu mléčných výrobků) po gastrektomii způsobuje zvýšení PTH v séru a následně sérového 1,25-(OH)₂D. Metabolické studie u potkanů ​​s nízkým příjmem vápníku prokázaly, že toto zvýšení sérového PTH a 1,25-(OH)₂D bylo spojeno se zvýšenou metabolickou clearance 25(OH)D. U primární a sekundární hyperparatyreózy byl poločas séra 25(OH)D nepřímo úměrný séru 1,25-(OH)₂D. (Relativně) vysoká 1,25-(OH)₂D hladina u sekundární hyperparatyreózy je spojena s vysokým obratem 25(OH)D (obr.8). V důsledku vysokého 1,25-(OH)₂D v séru tak nízký příjem vápníku může vést ke zvýšenému katabolismu 25(OH)D, čímž se sníží sérový 25(OH)D a vyvolá nebo zhorší nedostatek vitaminu D. 

Opak může být také pravdou: vysoký příjem vápníku může potlačit sérový PTH, snížit sérové ​​1,25-(OH)₂D, a tím mít účinek šetřící vitamin D. Velmi nízký příjem vápníku v potravě může způsobit histologickou osteomalacii. Tři děti ve věku od 4 do 13 let vykazovaly známky a příznaky křivice. Měli normální sérum 25(OH)D, ale velmi nízký příjem vápníku 125 mg/d. Kostní biopsie vykazovaly vysoký ostoidní povrch a tloušťku a nízkou rychlost tvorby kostí. Klinická, biochemická a histologická léčba byla získána zvýšením příjmu vápníku a doplňků vápníku. Závěrem lze říci, že nízký příjem vápníku zhoršuje nedostatek vitaminu D a jeho důsledky, zatímco vysoký příjem vápníku může snižovat jeho potřebu.[1] 

Role parathormonu v patogenezi osteoporózy vyvolané glukokortikoidy[2]

Jednou z nejdůležitějších sekundárních příčin osteoporózy je chronická expozice glukokortikoidům, které se používají při mimořádně velkém počtu poruch. Nežádoucí účinky hyperkortizolismu na metabolismus kostí byly zjištěny před více než půl stoletím. Dnes je expozice glukokortikoidům v kontextu léčebného použití mnohem častější než nadměrná endogenní expozice (Cushingův syndrom). Osteoporóza vyvolaná glukokortikoidy (GIO) je třetí nejčastější příčinou osteoporózy, která sleduje pouze postmenopauzální a věkem související osteoporózu. Až 50% jedinců na chronické léčbě glukokortikoidy utrpí osteoporotickou zlomeninu.

Buněčné procesy spojené s úbytkem kostní hmoty vyvolaným glukokortikoidy

Glukokortikoidy a PTH mají různé účinky na délku života kostních buněk. Spolu se zvýšením rychlosti tvorby kostí snižují glukokortikoidy počet osteoblastů. Oba potlačují osteoblastogenezi a podporují apoptózu zralých osteoblastů a osteocytů. Myší model úbytku kostní hmoty z glukokortikoidů odhalil zvýšenou apoptózu osteoblastů na obratlích a zvýšenou apoptózu osteocytů v metafyzální kortikální kosti. Tyto změny byly potvrzeny u pacientů dlouhodobě léčených glukokortikoidy, když byla při operaci odstraněna hlava femuru a byla hodnocena kostní tkáň přímo. PTH má naproti tomu antiapoptotický účinek na osteoblasty. Denní injekce PTH u myší s normální kostní hmotou nebo s osteopenií způsobenou vadnou osteoblastogenezí zvýšily rychlost jejich tvorby kostí, aniž by to ovlivnilo tvorbu nových osteoblastů. Místo toho PTH prodloužil životnost zralých osteoblastů prevencí apoptózy. PTH a glukokortikoidy mají také různé účinky na buněčné úrovni, když se vezme v úvahu receptorový aktivátor systému nukleárního faktoru-kB ligand (RANKL) -osteoprotegerin. Zvýšení cytokinu RANKL, vyjádřené v vázaných preosteoblastických buňkách, vede ke zvýšené aktivitě osteoklastů a kostní resorpci. Glukokortikoidy (snižují)-regulují produkci osteoprotegerinu, návnadového (angl. decoy, pozn. překl.) receptoru, který váže RANKL a tím inhibuje jeho aktivity na funkčním receptoru, RANK. Interakce mezi RANKL a RANK na potvrzené buněčné linii osteoklastů je tak usnadněna. Tento mechanismus by mohl být zodpovědný za časnou fázi osteoklastické kostní resorpce s glukokortikoidy. Nedávno bylo prokázáno, že podávání osteoprotegerinu brání úbytku kostní hmoty na krysím modelu osteopenie vyvolané glukokortikoidy. Pokud je PTH podáván kontinuálně, jsou účinky na RANKL a osteoprotegerin podobné účinkům pozorovaným u glukokortikoidů, se zvýšením RANKL a poklesem osteoprotegerinu. Pokud se však PTH podává přerušovaným způsobem, účinky se liší od účinků pozorovaných u glukokortikoidů a kontinuálního PTH. Změny v RANKL a osteoprotegerinu jsou pouze přechodné nebo se nevyskytují vůbec, což může podporovat osteoblastový účinek v kostech. Nejnověji se objevily nové důkazy, že derivát fúzního proteinu RANKL může stimulovat anabolickou tvorbu kostí u myší. Účinky glukokortikoidů a PTH na systém RANKL-osteoprotegerin vyžadují pečlivější vyšetření. 

Parathormon (PTH) jako anabolická terapie při osteoporóze 

Poslední oblast k diskusi se zaměřuje na anabolický účinek PTH na spongiózní kost v klinických studiích s osteoporózou. Tento anabolický účinek, pozorovaný jak u postmenopauzální osteoporózy, tak u mužů s osteoporózou, a klíč pro tuto diskusi, v GIO, vyvolává další otázky týkající se důležitého účinku PTH v mechanismech úbytku kostní hmoty vyvolaného GIO. Potenciál PTH jako anabolického činidla pro léčbu osteoporózy byl poprvé zaznamenán před více než 70 lety. Mnoho studií od té doby ukázalo, že přerušované podávání PTH v nízkých dávkách vede k působivému zvýšení páteřního BMD. Potenciál anabolických kostních účinků PTH je patrný u běžné poruchy přebytku PTH, primární hyperparatyreózy. Jak je uvedeno výše, u mírné asymptomatické formy primární hyperparatyreózy je spongiózní kost bederní páteře relativně dobře zachována, zatímco kortikální kost je přednostně snížena. Zvýšený objem spongiózní kosti a konektivita trabekulární destičky podpořila myšlenku, že PTH může být užitečnou anabolickou terapií pro osteoporózu. Za posledních 5 let bylo u více než 2500 pacientů provedeno mnoho klinických studií podávání PTH v rozsahu 1–3 let. Hlavním zjištěním společným pro všechny studie u mužů i žen je výrazné zvýšení páteřního BMD pomocí PTH. Toto zvýšení BMD je podstatně větší než zvýšení běžně pozorované po 1 roce antiresorpční léčby. U DXA je vidět nárůst o 7–10% ročně a u QCT nárůst o 40% nebo více. Rozdíl mezi těmito dvěma denzitometrickými technikami odráží spíše exkluzivní měření spongiózní kosti pomocí QCT na rozdíl od DXA, který detekuje kortikální i spongiózní prvky v bederní páteři. Hustota kostí v oblasti kyčle se zvyšuje, ale ne tak působivě. Hustota předloktí buď zůstává stejná, nebo mírně klesá. Zvyšuje se celková minerální kostní kost. Doposud největší studie Neera a kol. Testovala denní podávání PTH 1637 ženám s postmenopauzální osteoporózou. Kromě působivého zvýšení BMD (páteř, 10–14%; celkový kyčel, 3–4%; minerály celkových kostních kostí, 3–5%) došlo k významnému 65–69% snížení rizika zlomenin obratlů a 35– 40% snížení rizika nevertebrálních zlomenin. 

Související odborné články

Kortikální kost a její význam pro pevnost skeletu.

Vitamin D: skeletální a extraskeletální účinky (prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc.)

Hyperparatyreóza - parathormon a oslabení kostí