Studie: Vitamin D a imunitní funkce

Na překladu studie se pracuje (18.3.)...

Pro více informací k tématu imunity, si prohlédněte nedávný seriál o imunitě. Také některé základní chemické pojmy jsou vysvětleny v článku O déčku odborně.

Zdroj studie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3738984/

Odkazy: Množství odkazů jsem vyňal z překladu, ale v anglickém originále je najdete.

Publikováno: 2013 Jul 5.

Vitamin D a imunitní funkce

Barbara Prietl, Gerlies Treiber, Thomas R. Pieber a Karin Amrein.

Abstrakt

Enzymy metabolizující vitamin D a receptory vitaminu D jsou přítomny v mnoha buněčných typech, včetně různých imunitních buněk, jako jsou buňky prezentující antigen, T buňky, B buňky a monocyty. Údaje in vitro ukazují, že kromě modulace vrozených imunitních buněk podporuje vitamin D také tolerogennější imunologický stav ("tolerogen je cizí antigen, který potlačuje imunitní odpověď nebo vytváří imunitní toleranci," pozn. překl., zdroj). Údaje in vivo ze zvířat a z lidských studií doplňování vitaminu D prokázaly příznivé účinky vitaminu D na imunitní funkci, zejména v kontextu autoimunity. V tomto přehledu jsou shrnuty aktuálně dostupné údaje, které poskytují přehled účinků vitaminu D na imunitní systém obecně a na regulaci zánětlivých odpovědí, jakož i regulační mechanismy spojené s autoimunitními chorobami, zejména u diabetes mellitus 1. typu.

Klíčová slova: vitamin D, autoimunita, imunitní buňky, adaptivní imunita, vrozená imunita, cholekalciferol, kalcitriol, 25(OH)D

1. Úvod

Klasické, hormonální působení vitaminu D souvisí s minerálním metabolizmem a zdraví kostí. Vitamin D zvyšuje vstřebávání vápníku a fosfátů ve střevě, stimuluje diferenciaci osteoklastů a reabsorpci vápníku z kosti a podporuje mineralizaci kostní matrice. První důkazy pozitivního účinku příjmu vitaminu D na lidské zdraví pocházejí z raných studií o křivici a osteomalácii (přehled v odkazu [1]). Tato nejzávažnější forma nedostatku vitaminu D má za následek závažné poruchy mineralizace skeletu a upřímnou hypokalcémii a obvykle postihuje pacienty s hladinami vitaminu D v séru pod 20 nmol/L (8 ng/ml). Historická strategie doplňování kojenců minimálně 200 IU (5 μg) vitaminu D denně úspěšně snížila výskyt rachitidy ve Spojených státech amerických a dalších zemích podstatně, avšak dnešní rachita není stále neobvyklá. Nedostatek vitaminu D je také spojen s rozvojem kardiovaskulárních onemocnění, různých typů rakoviny a autoimunitních poruch, jako je diabetes mellitus 1. typu (T1D), roztroušená skleróza (MS) a zánětlivé onemocnění střev.

Za poslední desetiletí se dramaticky změnila perspektiva toho, jak vitamin D ovlivňuje lidské zdraví, na základě zjištění, že receptor vitaminu D (VDR) a enzym aktivující vitamin D 1-α-hydroxylázu (CYP27B1) jsou exprimovány v mnoha buněčných typech, které se nepodílejí na metabolismu kostí a minerálů, jako jsou střeva, slinivka břišní, prostata a buňky imunitního systému. To naznačuje důležitý dopad vitaminu D na mnohem širší aspekt lidského zdraví, než byl dosud znám. Zejména v oblasti lidské imunologie, extra-renální syntézy aktivního metabolitu kalcitriol-1,25(OH)₂D-buňky imunitního systému a periferních tkání, byly navrženy, aby měly imunomodulační vlastnosti podobné místně aktivním cytokinynům. Tato recenze poskytuje obecné shrnutí vitaminu D a jeho účinků na vrozený a adaptivní imunitní systém. Zvláštní pozornost je věnována autoimunitním onemocněním a zejména nedávnému pokroku v T1D a MS.

2. Vitamin D a imunitní funkce

2.1. Zdroje vitaminu D.

Vitamin D může pocházet ze tří potenciálních zdrojů: ze zdroje výživy, endogenní produkce závislá na UVB záření a z doplňků. U lidí se vitamin D syntetizuje hlavně v kůži po vystavení záření UVB, zatímco pouze malá část pochází ze zdrojů stravy. Velmi málo přírodních neopevněných produktů, jako jsou tučné ryby (losos, makrela, sardinky, olej z tresčích jater) nebo některé druhy hub (Shiitake), zejména sušené, obsahují příslušné množství jedné ze dvou hlavních forem cholekalciferolu (vitamin D ₃ ) nebo ergokalciferol (vitamin D ₂ ). Některé země jako USA a Kanada posilují základní výrobky, jako jsou mléčné výrobky, vitamínem D. Individuální příjem vitaminu D ve stravě tedy velmi závisí na výživových návycích a strategii opevnění dané země. Přehled s globální perspektivou však zjistil, že 6 až 47% příjmu vitaminu D může pocházet z doplňků stravy. V důsledku toho, bez doplňování, stav vitaminu D silně závisí na endogenní produkci vitaminu D, která je také ovlivněna genetickými determinanty, zeměpisnou šířkou, ročním obdobím, pigmentací kůže a životním stylem, jako je používání opalovacích krémů a oděvů.

Sezónnost stavu vitaminu D.

Protože bylo prokázáno, že hladiny vitaminu D závisí na ročním období, měl by být tento faktor vzat v úvahu při interpretaci stavu vitaminu D. Jednotlivé úrovně 25(OH)D dosahují nejnižší úrovně po zimě a svého maxima na konci léta. Je zajímavé, že tato sezónní variace připomíná popsanou sezónní variabilitu některých infekčních onemocnění včetně sepse.

2.2. Metabolismus vitaminu D.

V lidské kůži se cholekalciferol syntetizuje z 7-dihydrocholesterolu, když je vystaven záření UVB. Cholekalciferol je biologicky neaktivní a okamžitě se váže na proteiny vázající vitamin D nebo albumin. Poté vstupuje do oběhu a je hydroxylován v játrech, katalyzován enzymy CYP2R1 a CYP27A1, což vede k produkci neaktivní formy 25-hydroxyvitamin D - 25(OH)D - který představuje hlavní cirkulující metabolit vitaminu D a je nejspolehlivější parametr definující stav lidského vitaminu D. V ledvinách je 25(OH)D dále konvertován na cirkulující biologicky aktivní sloučeninu kalcitriol (1,25(OH)₂D) pomocí enzymu 1-α-hydroxylázy (CYP27B1), který je pod přísnou kontrolou parathormonu a fosfaturového hormonu fibroblastového růstového faktoru 23 (FGF-23). Hladiny kalcitriolu jsou přísně regulovány ve smyčce negativní zpětné vazby ledvin, včetně inhibice CYP27B1 vysokými hladinami kalcitriolu a růstového faktoru fibroblastů 23 a stimulace enzymu CYP24A1 (24-hydroxyláza), který metabolizuje kalcitriol na neaktivní, ve vodě rozpustnou formu, kyselinu kalcitroovou , který se poté vylučuje žlučí. Hladiny kalcitriolu v oběhu jsou určovány hlavně renální (tj. ledvinovou, pozn. překl.) aktivitou CYP27B1. Jiné buněčné typy včetně imunitních buněk však také exprimují CYP27B1 a jsou schopné autokrinně nebo parakrinně přeměnit neaktivní cirkulující formu 25(OH)D na aktivní hormon. Zejména v imunitních buňkách, jako jsou makrofágy a dendritické buňky, nedostatek zpětnovazebních mechanismů ve srovnání s ledvinovými buňkami umožňuje produkci vysokých lokálních koncentrací kalcitriolu potřebných pro imunomodulaci (přehled v [ 23 ]).

2.3. Definice stavu vitaminu D.

Sérum 25(OH)D je považováno za nejpřesnější marker stavu vitaminu D. Zatímco endokrinní společnost se zasazuje o to, aby hladiny definované pod 20 ng/ml (50 nmol/L) měly definovat deficit, hladiny v rozmezí od 20 do 29,9 ng/ml (52–72 nmol/L) by měly definovat nedostatečnost a hladiny nad 30 ng/ml ( 75 nmol / L) by mělo definovat dostatečnost, Lékařský ústav (IOM) považuje hladiny> 20 ng / ml za dostatečné pro většinu běžné populace. Tato druhá klasifikace je založena převážně na účincích vitaminu D na homeostázu kostí a minerálů. O optimální hladině 25(OH)D v séru týkající se dalších aspektů lidského zdraví se stále diskutuje. U imunitně zprostředkovaných onemocnění odborníci naznačují, že k dosažení pozitivních účinků může být zapotřebí ještě vyšších hladin 25(OH)D v séru.

2.4. Bezpečnost doplňování u lidí

Doporučení vnitrostátních zdravotnických úřadů pro optimální hladiny 25(OH)D v séru se v mnoha zemích liší. V současné době (2013, pozn. překl.) není k dispozici žádná mezinárodní shoda ohledně optimální úrovně pro doplnění vitaminu D, zejména pokud jde o bezpečnou horní hladinu. Zatímco přijatelný horní denní limit stanovený Endokrinní společností je 10 000 IU, konzervativnější Institute of Medicine (USA) považuje za bezpečné doplnění až 4000 IU / den. Evropský úřad pro potraviny a bezpečnost v současné době doporučuje zůstat pod 4000 IU/den (100 μg).

Podávání vysoce aktivního metabolitu kalcitriolu je omezeno z důvodu možných vedlejších účinků, zejména hyperkalcémie. Aktivní vitamin D nebo jeho analogy jsou zřídka vyžadovány (to platilo ještě před vypuknutím pandemie COVID-19, pozn. překl.), s výjimkou pokročilého chronického onemocnění ledvin a velmi málo dalších indikací, jako je hypoparatyreóza a pseudohypoparatyreóza. Nejběžnějšími formami neaktivního vitaminu D používanými k doplnění jsou cholekalciferol (vitamin D ₃ ) a ergokalciferol (vitamin D ₂ ), uvedený v tabulce 1. Zatímco v nedávné metaanalýze bylo zjištěno, že vitamin D3 je účinnější při zlepšování stavu 25(OH)D, zejména pokud se podává jako nasycovací dávka, obě formy se považují za látky s vynikajícím bezpečnostním profilem včetně širokého terapeutického okna.

Tabulka 1

Přehled dostupných přípravků vitaminu D, jejich charakteristik, typické indikace, vedlejších účinků a nákladů. CKD (chronické onemocnění ledvin).

Otevřít v samostatném okně

Přestože hladiny 25(OH)D v séru> 150 ng/ml mohou způsobit akutní intoxikaci vitaminem D s hyperkalcémií, hyperkalciurií a kalcifikacemi v různých orgánech, považuje se i prodloužený denní příjem 10000 IU cholekalciferolu za bezpečný a většina případů intoxikace vitaminem D byla přičítána prodlouženému a neúmyslnému dennímu příjmu>40000 IU.

2.5. Vitamin D a vrozený imunitní systém

Prvotní důkazy o tom, že vitamin D působí jako důležitý stimulant pro vrozenou imunitu, pocházejí ze zpráv o léčbě tuberkulózy olejem z tresčích jater. Více současných studií uvádí, jak kalcitriol zvyšuje antimikrobiální účinky makrofágů a monocytů, které jsou důležitými efektorovými buňkami v boji proti patogenům, jako je Mycobacterium tuberculosis. Kromě zvýšení chemotaxe a fagocytických schopností vrozených imunitních buněk komplex kalcitriolu, VDR a retinoidního receptoru X přímo aktivuje transkripci ("Transkripcí rozumíme přepis genetické informace z DNA do mRNA. Jedná se v drtivé většině o informaci z jednoho genu, sloužící k tvorbě 1 specifické bílkoviny, kterou buňka zrovna potřebuje.", pozn. překl. viz zdroj) antimikrobiálních peptidů, jako je defensin β2 (DEFB) a katahelicidinový antimikrobiální peptid (hCAP18). Podrobně monocyty vystavené M. tuberculosis vykazují silnou indukci 1α-hydroxylázy CYP27B1 a receptoru vitaminu D po rozpoznání patogenů prostřednictvím receptorů podobných zvonu, což vede k přímé modulaci genové exprese, což zvýhodňuje produkci katelicidinu (angl. "cathelicidin", "Katelicidiny jsou malé, kationtové, antimikrobiální peptidy vyskytující se u lidí a jiných druhů, včetně hospodářských zvířat (skot, koně, prasata, ovce, kozy, kuřata, králíci a některé druhy ryb). Tyto proteolyticky aktivované peptidy jsou součástí vrozeného imunitního systému mnoha obratlovců.", pozn. překl. viz zdroj.). Kromě signalizace tohoto zvonového receptoru, bylo zjištěno, že i jiné cytokiny, jako je interferon-y nebo IL-4, ovlivňují expresi CYP27B1. Lidský katelicidin (hCAP18), který je štěpen z LL-37 (aktivní kationtový peptid se 37 zbytky) a poté způsobuje destabilizaci mikrobiálních membrán, je regulován v reakci na infekce u lidí a působí proti bakteriím, virům a plísním.

U závažných infekcí je procento vrozených granulocytárních buněk, jako jsou neutrofily, velmi vysoké. První zprávy naznačovaly, že neutrofily jsou hlavním zdrojem katehelidinu, ale toto zjištění nyní kontrastuje se zprávou, že ačkoliv neutrofilní granulocyty exprimují VDR, zdá se, že nemají aktivitu CYP27B1, která by jim umožnila převést 25(OH)D na bioaktivní formu nezbytnou k zahájení exprese genu pro kathelicidin. V průřezové analýze však bylo zjištěno, že hladiny 25(OH)D v séru jsou významně nižší u kriticky nemocných septických pacientů. To souviselo se sníženými koncentracemi antimikrobiálního proteinu katelicidinu. Toto zjištění podporuje teorii, že stav vitaminu D reguluje hladiny antimikrobiálních proteinů a může být rozhodující při kontrole infekce.

Nízké koncentrace kalcitriolu byly také spojeny se zvýšenou úmrtností způsobenou závažnými infekcemi u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin a nízké hladiny 25(OH)D v séru byly spojeny s infekcemi horních cest dýchacích (URTI), včetně chřipky, chronické obstrukční plicní nemoci a alergického astmatu. Nedávná RCT (randomizovaná kontrolovaná studie) nebyla schopna prokázat snížení URTI s měsíční dávkou 100 000 IU vitaminu D3 u 322 zdravých dospělých. Hlavním omezením této studie byla určitě studovaná populace, která byla na počátku prakticky plná vitaminu D (průměr 25(OH)D 29 ng/ml). Naproti tomu RCT s použitím obohaceného mléka u 247 mongolských dětí se závažným nedostatkem vitaminu D (výchozí hodnota 25(OH)D 7 ng/ml) vedla k významnému snížení akutních infekcí dýchacích cest během 3měsíčního studijního období. Švédská RCT u 140 imunodeficitních pacientů, denní příjem 4000 IU cholekalciferolu po dobu jednoho roku významně snížil infekční příznaky, celkový počet specifických patogenů v nosní tekutině a užívání antibiotik ve vitaminu D ve srovnání se skupinou s placebem.

Kromě přímého boje proti mikrobům jsou monocyty a další vrozené buňky prezentující antigen (APC), zejména dendritické buňky (DC), důležitými cíli pro imunomodulační účinky vitaminu D. APC jsou zodpovědné za zahájení adaptivní imunitní odpovědi, protože prezentují antigeny T buňkám a B buňkám a jsou schopné je modulovat buď imunogenními nebo tolerogenními signály, jako jsou cytokiny a exprese kostimulačních molekul. Různé studie ukázaly, že kalcitriol a jeho analogy mohou změnit funkci a morfologii DC a vyvolat tolerogennější, nezralý stav. Nezralé DC jsou charakterizovány sníženými hladinami MHC třídy II ("buňky důležité při spouštění imunitních odpovědí", pozn. překl.) a expresí kostimulačních molekul (CD40, CD80, CD86), což vede ke snížené prezentaci antigenu doprovázené nižší sekrecí IL12, ale zvýšenou produkcí tolerogenního interleukinu IL10. Bylo také popsáno, že kalcitriol inhibuje T buněčné cytokiny, jako jsou IL2 a IL17 a "zvonové" receptory na monocytech. Vysokodávkovaná suplementace kalcitriolu u zdravých lidí (1 μg dvakrát denně po dobu 7 dnů) vede k významnému snížení prozánětlivého cytokinu IL6 produkovaného periferními mononukleárními buňkami. Je pravděpodobné, že kombinace všech těchto účinků vede k indukci potenciálních regulačních T buněk, které jsou rozhodující pro řízení imunitních odpovědí a rozvoj autoreaktivity.

Aktivní a nativní vitamin D, kalcitriol a cholekalciferol, jsou schopny indukovat tolerogenní vlastnosti v DC, protože tyto buňky také exprimují enzym CYP27B1. Tento výraz jim umožňuje dosáhnout vysoké lokální koncentrace aktivní formy vitaminu D potřebné pro imunomodulační účinky. Údaje in vitro jsou rovněž podporovány výsledky z VDR a CYP27B1 knockoutovaných myší, které vykazují významně zvýšený počet zralých DC a abnormálních DC chemotaxí. Nedávná klinická studie u 95 pacientů léčených přídavnou vysokou dávkou vitaminu D nebo placebem kromě standardní léčby tuberkulózy prokázala zrychlené vymizení zánětlivých odpovědí.

2.6. Vitamin D a adaptivní imunitní systém

Rané studie zkoumající účinky vitaminu D na lidské adaptivní imunitní buňky prokázaly expresi jaderných VDR i enzymů aktivujících vitamin D v T i B buňkách. Je pozoruhodné, že exprese VDR těmito buňkami je v klidových podmínkách velmi nízká, ale po aktivaci a proliferaci T- a B buňky významně regulují expresi VDR, což umožňuje regulaci až 500 genů reagujících na vitamin D, které ovlivňují diferenciaci a proliferaci těchto buněk.

V B buňkách byly antiproliferativní účinky kalcitriolu, jako je inhibice diferenciace, proliferace, zahájení apoptózy a snížená produkce imunoglobulinu, původně považovány za výlučně nepřímo zprostředkované buňkami T helperů (Th). Novější studie potvrdily další přímé účinky kalcitriolu na homoeostázu B buněk, včetně inhibice generování paměťových a plazmatických buněk, jakož i podpory apoptózy B buněk produkujících imunoglobuliny. Tato kontrola aktivace a proliferace B buněk může být klinicky důležitá u autoimunitních onemocnění, protože B-buňky produkující autoreaktivní protilátky hrají hlavní roli v patofyziologii autoimunity.

Další hlavní typ adaptivních imunitních buněk, T buňky, je také považován za důležitý cíl pro imunomodulační účinky různých forem vitaminu D. V nedávném přehledu [ 2 ] čtyři potenciální mechanismy, kterými může vitamin D ovlivňovat funkci T buněk byly navrženy (Obrázek 1):

přímé endokrinní účinky na T buňky zprostředkované systémovým kalcitriolem.

přímá intrakrinní přeměna 25(OH)D na kalcitriol T buňkami.

přímé, parakrinní účinky kalcitriolu na T buňky po přeměně 25(OH)D na kalcitriol monocyty nebo dendritickými buňkami.

nepřímé účinky na prezentaci antigenu T buňkám zprostředkované prostřednictvím lokalizovaného APC ovlivněného kalcitriolem.

Otevřít v samostatném okně

Obrázek 1

Mechanismy pro vrozené a adaptivní imunitní odpovědi na vitamin D. Cholekalciferol (vitamin D3) nebo ergokalciferol (vitamin D2) se metabolizují v játrech na 25-hydroxyvitamin D (25D), hlavní cirkulující formu vitaminu D. Cílové buňky, jako jsou monocyty / makrofágy a dendritické buňky (DC) exprimující enzym CYP27B1 aktivující vitamin D a receptor vitaminu D (VDR) pak mohou využít 25D pro intrakrinní odpovědi prostřednictvím lokalizované konverze na kalcitriol (1,25 D). U monocytů / makrofágů to podporuje antibakteriální reakci na infekci. U DC intrakrinní syntéza 1,25D inhibuje zrání DC, čímž moduluje funkci pomocných T-buněk (Th). Th reakce na 25D mohou být také zprostředkovány parakrinním způsobem s 1,25D generovaným DC. Intrakrinní imunitní účinky 25D se také vyskytují v epiteliálních buňkách exprimujících CYP27B1 / VDR. Zdá se však, že jiné buňky, jako jsou neutrofily, neexprimují CYP27B1, a je proto pravděpodobné, že budou ovlivněny cirkulujícími hladinami 1,25 D syntetizovanými ledvinami. Th exprimující VDR jsou také potenciálními cíli pro systémovou 1,25 D, ačkoli byly také navrženy intrakrinní mechanizmy. Podobným způsobem jsou epiteliální buňky, trofoblasty a deciduální buňky schopné intrakrinně reagovat na 25D, ale mohou také reagovat na systémovou 1,25D na podporu antibakteriálních odpovědí. Se svolením Klinické endokrinologie.

V zásadě vede expozice vitaminu D k posunu od prozánětlivého stavu k více tolerogennímu imunitnímu stavu, včetně velmi různorodých účinků na podtypy T buněk: Kalcitriol potlačuje proliferaci, diferenciaci a pomocnou produkci T pomocných (Th) buněk a moduluje jejich produkci cytokinů. Zejména léčba T buněk kalcitriolem nebo analogy inhibuje sekreci prozánětlivých Th1 (IL2, interferon-y, tumor nekrotizující faktor α), Th9 (IL9) a Th22 (IL22) cytokinů, ale podporuje produkci více protizánětlivých Th2 cytokinů (IL3, IL4, IL5, IL10). Buňky Th17 produkující IL17 jsou také ovlivněny vitaminem D. Zdá se, že inhibice aktivity Th17 hraje hlavní roli v léčbě autoimunitních onemocnění, jak je ukázáno u neobézních diabetických myší (NOD). Nedávno bylo zjištěno, že kalcitriol přímo potlačuje produkci IL17 na transkripční úrovni a aktivované lidské T-buňky vystavené kalcitriolu produkují významně snížené hladiny IL17, interferonu-y a IL21. Stejná studie také odhalila změnu směrem k tolerogennímu fenotypu, včetně zvýšené exprese genů typických pro regulační T buňky (Tregs), přidáním kombinace kalcitriolu a IL2 do lidských primárních kultur T buněk.

Tregs působí na potlačení prozánětlivých odpovědí jinými imunitními buňkami a snaží se zabránit přehnaným nebo autoimunitním reakcím. Jsou silně indukovány různými formami vitaminu D. Tregy mohou být indukovány a stimulovány vitaminem D nepřímou cestou prostřednictvím buněk prezentujících antigen (APC), včetně skupiny dendritických buněk (DC), které zůstávají při léčbě vitaminem D v nezralém stavu, a proto obsahují méně antigenů. Přímá cesta účinkuje prostřednictvím systémových účinků kalcitriolu nebo intrakrinní přeměny 25(OH)D na kalcitriol samotnými Tregs. Podávání kalcitriolu příjemcům transplantovaných ledvin rozšířilo cirkulující populaci Treg. Doposud se studie funkce vitaminu D a T buněk primárně zaměřovaly na reakci těchto buněk na aktivní kalcitriol nebo analogy. Chybí studie zkoumající účinky doplňků nativních forem vitaminu D (ergo- / cholekalciferol) na aktivitu různých podtypů T buněk. V naší vlastní pilotní studii a následné randomizované, placebem kontrolované studii u zdravých subjektů se procento Tregs v periferní krvi významně zvýšilo po suplementaci vysokými dávkami cholekalciferolu. Při použití suplementace cholekalciferolem jako doplňkové léčby u nově vzniklých pacientů s T1D došlo ke zvýšení procenta periferních Tregs, i když po jednom roce suplementace nebyl významný rozdíl v% Tregs mezi placebem a léčenou skupinou.

Dohromady tyto výsledky naznačují, že vitamin D může podporovat nejen vrozený, ale také adaptivní imunitní systém. Suplementace vitaminem D by také mohla poskytnout bezpečnou a užitečnou budoucí terapii na podporu imunitní tolerance u autoimunitních onemocnění nebo po transplantaci.

2.7. Vitamin D a autoimunitní nemoci

Autoimunitní onemocnění jsou charakterizována ztrátou imunitní homeostázy vedoucí k poškození rozpoznávání vlastního antigenu následované destrukcí tělesné tkáně autoreaktivními imunitními buňkami. K rozvoji autoimunitních onemocnění přispívá kombinace genetické predispozice, epidemiologických rizikových faktorů a environmentálních přispěvatelů. Jedním z důležitých faktorů může být dostupnost dostatečných hladin vitaminu D, protože různé epidemiologické studie naznačují souvislost mezi nedostatkem vitaminu D a vyšším výskytem autoimunitních onemocnění, jako je T1D, MS, systémový lupus erythematodes (SLE), revmatoidní artritida. (RA) a zánětlivé onemocnění střev (IBD).

Ve zvířecích modelech pro T1D, MS, SLE, IBD a autoimunitní uveitidu podávání kalcitriolu buď zabránilo, nebo zlepšilo autoimunitu. Studie se zvířaty s nedostatkem vitaminu D nebo s VDR knock-out ukazují zvýšený zánět a náchylnost k T1D a Crohnově nemoci, narušené navádění T buněk a nedostatečnou ochranu hostitele před bakteriální invazí a infekcí (přehled v [ 99 ]).

Za posledních 40 let se několik klinických studií zabývalo otázkou, zda jsou hladiny vitaminu D u lidí spojeny s rizikem vzniku autoimunity a zda může být doplnění vitaminu D ovlivněno na vývoj a progresi autoimunitních onemocnění. Nedávný systematický přehled analyzoval výsledky z 219 publikovaných studií a dospěl k závěru, že se zdá, že vitamin D hraje v prevenci autoimunity prospěšnou roli, ale v této oblasti stále chybí randomizované kontrolované klinické studie. V následující části jsme shrnuli nejdůležitější studie sdružující nedostatek vitaminu D a autoimunitu u dvou nejlépe studovaných autoimunitních onemocnění T1D a MS:

2.7.1. Diabetes mellitus 1. typu

Chronické autoimunitní onemocnění T1D je obvykle výsledkem destrukce inzulínových beta-buněk pankreatu zprostředkovaných T buňkami s typickým nástupem v dětství nebo dospívání. Celosvětová míra výskytu T1D se neustále zvyšuje a kumulativní údaje ukazují, že koreluje s nedostatkem vitaminu D. Na druhou stranu existují důkazy, že suplementace vitaminem D v raném věku je ochranným faktorem proti rozvoji T1D (přehled v [ 104 , 105 ]). Například dílčí studie EURODIAB odhalila o 33% nižší riziko vzniku T1D u dětí, které dostaly suplementaci vitaminem D během prvního roku života. Metaanalýza čtyř velkých studií také podpořila tyto výsledky a ukázala významně snížené riziko (společný poměr šancí 0,71) u kojenců k rozvoji T1D při užívání doplňku vitaminu D. U zvířecích modelů, jako jsou NOD myši, navíc podávání analogů kalcitriolu nebo vitaminu D zabraňovalo nebo alespoň oddálilo nástup diabetu.

Kontrolované studie s aktivním a neaktivním vitaminem D byly provedeny u nově vznikajícího T1D a ukázaly kontroverzní výsledky (Tabulka 2). Dvě studie suplementace kalcitriolem u pacientů s T1D neprokázaly pozitivní účinek na reziduální funkci β-buněk. Nedávno však byla ztráta funkce β-buněk zmírněna v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii s použitím 2 000 IU cholekalciferolu po dobu 18 měsíců u 38 pacientů s T1D.

Tabulka 2

Randomizované kontrolované studie léčby vitaminem D u diabetu 1. typu (T1D) a latentního autoimunitního diabetu u dospělých (LADA).

Otevřít v samostatném okně

Symboly: ≤ menší nebo rovno; ≥ větší než nebo rovno; <méně než; > větší než; = neovlivněno; ↓ sníženo.

Aby bylo možné adekvátně studovat prevenci autoimunitního nástupu doplňováním vitaminu D v randomizované kontrolované studii, musel by být přijat velký počet dětí, které jsou geneticky ohroženy. Bylo zjištěno, že citlivost na T1D je spojena s variací genu CYP27B1. K dnešnímu dni v současné době probíhá mnoho intervenčních studií o vitaminu D a T1D, které snad v blízké budoucnosti výrazně rozšíří naše znalosti o tomto tématu.

2.7.2. Roztroušená skleróza

Hypovitaminóza D je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje roztroušené sklerózy: autoimunitní onemocnění charakterizované zánětem mozkových nervů zprostředkovaným T buňkami. Suplementace vitaminu D u lidí vedla ke sníženému riziku rozvoje MS a použití vitaminu D jako doplňkové léčby v kombinaci se sníženou aktivitou onemocnění interferonem-p. V kontrastu s tím nedávné placebem kontrolované randomizované studie neodhalily žádné příznivé účinky suplementace vysokými dávkami vitaminu D na mozkové léze MRI u relapsující-remitující MS a žádné zlepšení v anualizované míře relapsů, rozšířeném stavu invalidity nebo MS-funkčním kompozitu. V myším modelu roztroušené sklerózy (experimentální autoimunitní encefalomyelitida, EAE) perorální podávání kalcitriolu předchází nástupu onemocnění a moduluje složení T buněk směrem k více protizánětlivému stavu, jako je snížení počtu buněk Th17 v centrálním nervovém systému. U lidí byla zaznamenána korelace mezi hladinami 25(OH)D v séru a aktivitou Treg.

Nedávno Smolders et al. navrhli endogenní roli vitaminu D při potlačení aktivních lézí MS na základě zvýšené exprese VDR v normálně se objevující bílé hmotě pacientů s MS, jakož i zvýšené exprese VDR a CYP27B1 v chronických aktivních lézích MS ve srovnání s tkání z zdravé kontroly. V současné době probíhá několik intervenčních studií zaměřených na vitamín D a MS, které používají relativně vysoké dávky nativního vitaminu D, jako je studie SOLAR nebo EVIDIMS, a slibují objasnění mnoha aspektů v příštích letech.

3. Závěr a budoucí perspektivy

V posledních desetiletích výzkum vitaminu D potvrdil důležité interakce mezi vitaminem D a buňkami z vrozeného i adaptivního imunitního systému. Data ukazují, že široké spektrum tkáňových buněk, včetně imunitních buněk, exprimuje enzymy metabolizující vitamin D a poskytuje biologicky přijatelný mechanismus pro lokální, auto- a parakrinní přeměnu nativních cirkulujících forem na aktivní formu kalcitriol. Tento proces se jeví jako nezbytný pro normální imunitní funkci, a proto může narušená nebo nedostatečná hladina vitaminu D vést k dysregulaci imunitních odpovědí. Při řešení otázek, zda hladiny vitaminu D souvisejí s rizikem rozvoje autoimunity a zda doplnění vitaminu D může změnit průběh autoimunitních onemocnění, dospěl nedávný systematický přehled k závěru, že několik studií provedených za posledních 40 let podporuje role vitaminu D v prevenci autoimunitních onemocnění, ale stále existuje nedostatek randomizovaných kontrolovaných klinických studií v této oblasti.

Doposud neexistuje celosvětová shoda ohledně doporučené cílové hladiny v séru a optimálního způsobu doplňování vitaminu D, včetně otázky, zda různé formy vitaminu D, jako je vitamin D₂ , vitamin D₃ nebo analogy vitaminu D, mají pro variabilní imunomodulační odpovědi. V budoucnu bude zapotřebí více a větších klinických studií, aby se zjistilo, jak doplnění vitaminu D ovlivňuje patofyziologii různých onemocnění in vivo a jak může přispět k lepší účinnosti konvenčních terapií imunomodulací. V těchto budoucích studiích je také třeba zodpovědět otázky ohledně optimálního režimu a dávkování doplňků. Vezmeme-li však všechny současné důkazy dohromady, vitamin D se jeví jako slibná a relativně bezpečná živina pro nové strategie v prevenci a doplňkové léčbě nemocí způsobených narušenou imunitní homeostázou.