Srovnání několika studií na ivermektin

V tomto článku bych chtěl srovnat či vyhodnotit tři studie. Z nich nejslibnější je ta první.

Jsou tři studie které chci probrat

1. Ivermectin shows clinical benefits in mild to moderate COVID19: Arandomised controlled double blind dose response study in Lagos. S vysvětlujícím videem zde.

Datum zveřejnění: 26. leden 2021?

2. Phase 2 randomized study on chloroquine, hydroxychloroquine or ivermectin in hospitalized patients with severe manifestations of SARS-CoV-2 infection

Datum zveřejnění: 8. března 2021

3. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19, A Randomized Clinical Trial

Datum zveřejnění: 4. března 2021

První otázka

Nejprve si musíme uložit otázku k čemu je ivermektin vlastně určen. Ivermektin je blokátor, který zabraňuje replikaci viru a z toho důvodu je prioritní ho nasadit co nejdříve, jakmile se pacient dozví, že je pozitivní na virus SARS-CoV-2. To znamená, že jeho využití je prioritně u bezpříznakových pacientů nebo u pacientů s lehčími příznaky, ještě před tím než se dostanou do závažnějšího stavu. Cílem je zabránit infekci v šíření po těle, aby nenapáchala vícečetné škody na orgánech.

Co z toho vyplývá?

Při letmém nahlédnutí vidíme, že druhá studie tuto podmínku nesplňuje.

První studie

Studie: náhodná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná placebem, dávková odpověď.

Metoda

Studie paralelních skupin účinnosti Ivermektinu u pacientů pozitivních na COVID-19 a potvrzených pomocí RT - PCR testu. 62 pacientů bylo randomizováno do 3 léčených skupin. (A) Ivermektin 6 mg režim, (B) Ivermektin 12 mg režim (podaných Q84 hodin po dobu 2 týdnů) (C, kontrolní skupina) Lopinavir / Ritonavir. Všechny skupiny plus Standartní péče.

Skupina s dávkou Ivermektinu (dále jen IVM) 6 mg dostala lék dvakrát týdně. Skupina s IVM 12 mg dávku dostala ve stejném intervalu po dobu dvou týdnů.

Přesné dávkování v hodinách: 0 h, 84 h, 168 h, 232 h a 336 h

Kritéria pro vyloučení 

Ze studie byli vyoučeni pacienti s negativním testem na COVID-19, pacienti, kteří měli covidovou pneumonii nebo vyžadovali ventilační terapii, měli selhání ledvin, tromboembolické komplikace nebo bezvědomí, sníženou stupnicí Glasgow Coma Scale, byli vyloučeni. 

Toto hodnotím jako správný postup pro IVM, protože IVM je určen pro pacienty, kteří nebyli zasaženi takto vážným stavem, a ve výše zmíněných případech IVM už nedokáže pomoci.

Závěr

Režim 12 mg Ivermectinu může mít vyšší účinnost. Ivermektin by měl být zvažován pro použití při klinické léčbě SARS-Cov-2 a může najít uplatnění v komunitní profylaxi ve vysoce rizikových oblastech.

Ve studii se jasně prokázala účinnost Ivermektinu. Zváštnost studie ovšem spočívala v tom, že značně vybočovala od toho co používá protokol I-mask, ten totiž u pacientů s lehkými nebo středními příznaky používá jednu dávku denně. Platí při tom pravidlo, že Ivermektin musí být podán co nejdřív. Mě tedy překvapuje, že Ivermektin při zhruba poloviční dávce a s rozestupem 84 hodin vůbec zabral!

Pro více detailů, klikněte na přiložený odkaz výše, nebo si pusťte video.

Druhá studie

Studie se zůčastnilo 168 pacientů.

Léčba

"K léčbě navrhly hydroxychlorochin (HCQ), látka široce používaná jako léčivo modifikující onemocnění u revmatoidní artritidy, a chlorochin (CQ), látka používaná při léčbě malárie pro pozoruhodnou imuno-modulační aktivitu."

Dále píšou: "Nedávná publikace Caly et al. prokázala antivirový účinek ivermektinu v buněčné kultuře infikované SARS-CoV-2, čímž posílil důvody pro testování ivermektinu v případech COVID-19" (tuto studii se mi nepovedlo vyhledat).

Rozhodli se tedy vykoušet tyto tři léčiva.

Podle mého názoru je toto srovnání zbytečné, protože jak jsem napsal výše, ivermektin by měl být používán prioritně co nejdřív, aby se předešlo potřebě hospitalizace. Použití placeba je navíc v takto závažných a kritických případech neetické, protože by to prakticky znamenalo, nechat pacienty bez léku zemřít. Nicméně, oni píšou, že je dvojitě zaslepená.

Způsob podání

Způsobilí účastníci byli přiděleni v poměru 1: 1: 1 k perorálnímu podávání (nebo nasogastrickou sondou v případě orotracheální intubace) buď: (A) difosfát CQ (450 mg, dvakrát v den 0 a jednou denně od dne 1 do den 4, celková dávka 2,7 g); nebo (B) HCQ sulfát (400 mg dvakrát v den 0 a jednou denně od dne 1 do dne 4, celková dávka 2,4 g); nebo C) ivermektin (14 mg jednou denně 0 + 1 placebo tableta v den 0, a jednou denně od 1. do 2. dne, + 1 placebo tableta denně od 3. do 4. dne, celková dávka 42 mg). U účastníků s tělesnou hmotností pod 55 kg byla dávka ivermektinu upravena na 10 mg každé dávky. Vyšetřovací produkty byly slepě vyrobeny nezávislou lékárnou. Ve stejné lékárně byly také vyrobeny tablety s placebem, které standardizovaly léčbu a zaslepení výzkumného týmu a účastníků 

K tomu ivermektinu je podle protokolu I-mask dávkování 200μg/kg, což dělá v případě 50kg pacienta 10mg. Dávkování jednou denně je tedy přípustné, ale jak říkám, I-mask je pro profilaxi v případě rizikového kontaktu nebo expozici a pro včasně podchycené ambulantní léčení.

Pacientům byl také podáván enoxaparin (1 mg / kg jednou denně) kvůli trombózám.

"Všichni pacienti splňující kritéria syndromu akutní respirační tísně užívali azithromycin (500 mg 1 × po dobu 5 dnů) a ceftriaxon (1 g 2 × po dobu 7 dnů). Oseltamivir (75 mg 2 × po dobu 5 dnů) byl také předepsán při podezření na chřipkovou infekci. Použití kortikosteroidů bylo rozhodnutím pomocného lékaře, protože v průběhu studie se objevily nové vědecké důkazy o jejich účinnosti."

Závěr studie ohledně těchto pacientů, kteří se dostali pozdě do abmulantní péče: "Úmrtnost byla podobná ve třech skupinách (22,2%; 21,3% a 23,0%), což naznačuje neúčinnost léků." "Ačkoli CQ, HCQ nebo ivermektin prokázaly příznivý bezpečnostní profil, testované léky nesnižují potřebu doplňkového kyslíku, vstup na JIP, invazivní ventilaci nebo smrt u pacientů hospitalizovaných s těžkou formou COVID-19."

K tomu musím dodat: toto opravdu není cílem ivermektinu, aby snižoval potřebu doplňkového kyslíku nebo ventilace. Když jsou už plíce poškozeny, tak ivermektin s tím už nic neudělá. Ivermektin se má nasadit včas, aby se právě takovému poškození předešlo.

Třetí studie

Nadpis studie zní slibně: "Jaký je účinek ivermektinu na trvání příznaků u dospělých s mírným COVID-19?"

Typ studie: randomizovaná dvojitě zaslepená klinická randomizovaná, prováděná v Cali v Kolumbii, 476 (400) pacientů.

Pacienti: pacienti s mírným onemocněním covid-19 

Zahrnutí: pouze pacienti s příznaky trvajícími po dobu 7 dnů nebo méně.

Dávkování: 300 μg/kg (to je až moc, podle protokolu I-mask se dává 200 μg/kg) po dobu pěti dnů (doba odpovídá využití u protokolu I-mask)

Hned na úvod si řekněme, že je to ta olumbijská studie, kterou sponzorovali farmaceutické firmy vyrábějící vakcíny. Tím je značně zpochybněna objektivita a záměr studie. Hned z prvních vět ve studii lze vysledovat tuto zdánlivě nepochopitelnou zaujatost. Farmaceutické firmy mají zájem na diskreditaci ivermektinu, protože pokud by došlo k širšímu a plošnému využití tohoto léčiva, utrpěli  by / v případě úspěšného vyléčení většinové populace / značné finanční ztráty.

Nyní se tedy pojďme podívat k neuvěřitelným závěrům, které jsou hned na začátku a zpochybňují objektivitu.

"Zjištění:... trvání příznaků se významně nelišilo u pacientů, kteří dostávali 5 denní léčbu ivermektinem ve srovnání s placebem (medián doby do vymizení příznaků, 10 vs 12 dnů; poměr rizika pro vyřešení příznaků, 1,07)."

Tato věta je nám podstrčena jako důkaz o neúčinnosti ivermektinu. Cílem ivermetkinu však není odstranit lehké příznaky jako jsou rýma, kašel nebo bolest hlavy, nýbrž zastavit replikaci viru a zabránit tak zhoršení zdravotního stavu.

Následující věta, která následuje hned za tím hlavním nálezem zmíněným výše:

"Význam: Zjištění nepodporují použití ivermektinu k léčbě mírného COVID-19, i když k pochopení účinků na další klinicky relevantní výsledky mohou být zapotřebí rozsáhlejší studie."

Toto je naprosto skandální drzost. Je to stejné jako kdyby někdo testoval antibiotika proti chřipce či zápalu plic (či jakékoliv jiné infekce) a stěžoval si, že po jejich aplikaci nedošlo k úplnému vymizení příznaků do pěti dnů a že je to důkaz o tom, že neúčinkuje. Ale pojďme se podívat dál.

Zkrátím to: Studie je postavena na tom, jestli příznaky odezní dříve nebo později, ale o to u ivermektinu nejde. Podstatné je to, že u pacientů, kteří nejsou léčeni, ale dostávají placebo existuje riziko zhoršení stavu. To co by se tedy mělo posuzovat u koho dojde ke zhoršení stavu do té míry, že po vyléčení z covidu např. nemůže pořádně dýchat (dušnost), trpí velkou únavou, sníží se mu výkonnost, má bolest při dýchání poté co se šel projít ven apod.

Závěr studie je tedy naprosto nelogický: "U dospělých s mírným COVID-19 5 denní léčba ivermektinem ve srovnání s placebem významně nezlepšila dobu do vymizení příznaků. Zjištění nepodporují použití ivermektinu k léčbě mírného COVID-19, i když k pochopení účinků ivermektinu na další klinicky relevantní výsledky mohou být zapotřebí rozsáhlejší studie."

Protože ivermektin má preventivní účinky a brání zhoršení stavu, rozšíření infekce do dalších orgánů, je takové prohlášení naprosto nezodpovědné a v podstatě se rovná šíření toho typu zprávy, v jehož důsledku je masově ohroženo zdraví lidské populace.

Pokročme dále:

"Sekundární výsledky zahrnovaly podíl pacientů s klinickým zhoršením, definovaných jako pacienti se zhoršením o 2 body (od základního skóre na ordinální stupnici 8 kategorií) od randomizace."

Toto bych očekával u pacientů, kteří neměli naordinovaný ivermetktin v kombinaci s doplňky, které jsou součástí protokolu I mask, výše zmíněné vytamíny D₃, C, zinek a pokud možno také kvercetin na urychlení vstřebání vitamínu D₃.

1. V případě, že by protokol I-mask zabral, by následující situace víceméně neměla nastat: "Rovněž byl hlášen podíl pacientů, u kterých se vyvinula horečka, a doba trvání horečky od randomizace a podíl pacientů, kteří zemřeli." 

2. "Podíly pacientů s nově vzniklou hospitalizací na všeobecném oddělení nebo jednotce intenzivní péče nebo nově vznikající doplňkovou potřebou kyslíku po dobu delší než 24 hodin byly sloučeny do jediného výsledku zvaného eskalace péče. Byla hlášena frekvence případů eskalace péče a také doba trvání v obou léčebných skupinách."

Klíčové pro porozumění příčiny zhoršení stavu by bylo znát hladinu vitamínu D3. Je totiž známo, že pacienti s hladinou pod 20μg/L, resp. pod 10-15 μg/L jsou velmi ohrožení jedinci. K tomu by bylo dobré zohlednit situaci fyzického stavu pacientů, protože je známo, že u obézní pacientů a pacientů s nadváhou existuje velký zdravotní problém a jedná se tedy o kriticky ohrožené případy. V některých amerických nemocnicích se tyto kritické situace řešily nasazením velmi vysokých dávek vitamínu D nitrožilně (pravděpodobně kalcifediol), podle košického protokolu údajně se podává vitamín C. Jedná se tedy o to, že pokud pacienti trpí dlouhodobým deficitem vitamínu D a zároveň ho neměli naordinovaný, pak se jedná o hrubou chybu a selhání nelze přičítat na vrub ivermektinu.

"Vzhledem k tomu, že u pacientů byla při randomizaci bezprostřední potřeba eskalace péče, byla v obou léčebných skupinách hlášena frekvence případů eskalace péče, ke kterým došlo 12 nebo více hodin po randomizaci, a doba do 21. dne."

Je velkou záhadou jak mohli "odborníci", kteří vynechali klíčový vitamín D₃ ze studie něco takového připustit. Ten je totiž v procesu uzdravení nepostradatelný. Nemůžete organismu odepřít něco co organismus akutně potřebuje. Je to jako poslat policisty na demonstranty, ale nevybavit je obušky, štíty a helmama a pro jistoti ani vysílačkama. Umíte si představit jak by takový zásah mohl vypadat? Já tedy ne.

"Rovněž bylo provedeno srovnání podílů pacientů, kteří vyžadovali pohotovostní oddělení (ED) nebo konzultaci s telemedicínou."

Poslední kapka v pochybení

"Dne 20. října 2020 vedoucí lékárník zjistil, že mezi 29. zářím a 15. říjnem 2020 došlo k chybě při označování, což mělo za následek, že všichni pacienti dostávali ivermectin a nikdo během tohoto časového období nedostával placebo."

Tak k tomu už není co dodat. "Rada pro monitorování údajů a bezpečnosti doporučila vyloučit tyto pacienty z primární analýzy, ale ponechat je pro analýzu citlivosti."

A máme tu další selhání studie (to je třetí?) "Populace primární analýzy zahrnovala pacienty, kteří byli analyzováni podle jejich randomizační skupiny, ale vyloučili pacienty přijaté mezi 29. zářím a 15. říjnem 2020, stejně jako pacienty, kteří byli randomizováni, ale později bylo zjištěno, že porušují výběrová kritéria."

Pacienti

Pokud to chápu správně tak později přibrali další pacienty a tak bylo 476 pacientů celkem, 238 přiděleno k léčbě ivermektinem a 238 placebo. Sedmdesát pět pacientů bylo randomizováno. Populace primární analýzy zahrnovala 398 pacientů (200 bylo přiděleno k ivermektinu a 198 k placebu). Pacienti v obou skupinách byli na začátku vyváženi v demografických a chorobných charakteristikách. Medián věku pacientů v populaci primární analýzy byl 37 let, 58% byly ženy. 79% nemělo na počátku žádné známé komorbidity.

Rozumím tomu tak, že bylo 21% ohrožených pacientů. To by však stálo zmínit co měli za problémy a jestli jejich problém nebyl právě v nadváze, obezitě či kritického nedostatku vitamínu D (D₃).

Většina pacientů (58,3%) byla doma a mohla vykonávat své rutinní činnosti. 

Nejběžnějšími příznaky byly myalgie (77,9%) a bolesti hlavy (76,6%), následované poruchami čichu (56%) a chuti (199%) a kašel (53%), což byl nejčastěji suchý (45,5%).

"Základní charakteristiky 75 pacientů, kteří dostávali ivermektin, ale byli vyloučeni z primární analýzy, se významně nelišily od 398 zbývajících pacientů v kohortě."

Takže jestli tomu rozumím správně, do analýzi se dostalo 163 pacientů, kteří brali ivermektin a 238 bralo placebo. Zase je otázka, proč byli vyloučeni...(Viz soubor pdf.)

Tabulky

Přestože studie obsahovala několik závažných pochybení jako kompletní vynechání vitamínu D₃ (pacienti byli doma mohli si ho sami podat a nevíme tedy kdo ho bral či ne!), z níže uvedené tabulky jsem schopen něco vyčíst:

Pacienti co brali ivermektin měli o dva dny kratší léčbu (10 vs 12), měli méně závažné hodnocení na škále (5 bodů vs 7; 1.8 vs 3.5). Horečku u lidí s ivermektinem měl menší podíl lidí. U pacientů s ivermekticem bylo výrazně méně lidí s eskalací péče (2.2 vs 5.0; 2.2 vs 3.0 déle než 12h). Podivná část je "návštěva pohotovostního oddělení nebo telemedicíny" u ivermektinu je více lidí (8 vs 6.6). Nakonec jeden mrtvý na straně placebo.

Z další tabulky (5) pak vyplývá, že ve skupině s ivermektinem bylo o něco méně pacientů hospitalizovaných (1; 0,5%; tj. 1 s kyslíkem) kdežto ve skupině s placebem bylo 7, což je celkem 3,5% (tj. 1% bez kyslíku; 5 lidí tj. 2.5% s kyslíkem). 

Patnáct pacientů (7,5%) ve skupině s ivermektinem a 5 pacientů (2,5%) ve skupině s placebo přerušili léčbu kvůli nepříznivým událostem. Závažné nežádoucí účinky se vyvinuly u 4 pacientů, 2 v každé skupině, ale žádné z nich nebylo vyšetřovateli považováno za související se studijní medikací.

Zhodnocení

Primárním cílem bylo sledovat rozdíly v symptomech u pacientů léčených pomocí ivermektinu. Když odhlédnu od faktu, že studie byla provedena na zakázku výrobců vakcín, hlavním nedostatkem studie je skutečnost, že zcela upustili od sledování hladiny vitamínu D v krvi a průběžného sledování hladiny kyslíku. Toto nebylo zajištěno vůbec, čímž bylo ohroženo zdraví účastníků studie. Dále bylo z nevysvětleného důvodu vyloučeno 75 účastníků požívajících ivermektin a dále došlo k aplikaci ivermektinu skupině, která měla přijmout placebo (29.září - 15. října; studie přitom začala 15. července). Počítám tedy, že sledovací období zkrátili zřejmě na 47 dnů (?). V úvodu studie je zmíněno, že pokračovali až do 21. listopadu 2020.

Další slabostí studie, je že neprobíhalo žádné odebírání vzorků krve pro analýzu a tak ve srovnání s první studií, tohle vidím jako hodně velký deficit.

Největším nedostatkem vidím, že není objasněno proč nastala zdá zdravotní situace u některých pacientů, resp. jaká byla souvislost s jejich zdravotním stavem. Bylo to v souvislosti s obezitou, kardiovaskulárními onemocněními, cukrovkou, hypertenzí? Co se podepsalo na zhoršení jejich stavu? Není zmíněno, že by u pacientů proběhlo nějaké vstupní vyšetření, ale na to nejspíš nebyl čas, protože většina pacientů se zdá se léčila doma v čase restrikcí.

Vhodnější by bylo mít pacienty předem připravené, zaregistrované a vyšetřené, aby se vědělo jaká je jejich zdravotní stav, ještě před vypuknutím nemoci, a teprve pokud u nich nemoc vypukne, tak toto sledovat. Toto by však znamenalo zorganizovat studii ve velkém národním měřítku pomocí národního zdravotního ústavu, kam by se přihlásili aspoň desetitisíce účastníků. Vyloučila by se tím taky možná zaujatost farmaceutických firem, což poškozuje obraz studie. Obrovský problém, ale vidím v tom, že kdo by se chtěl dobrovolně přihlásit do výzkumu, kde hrozí, že vám místo léku podají placebo? Já tedy rozhodně ne!