Imunologické funkce Zinku (Zn) (díl 2/4)

PŘIPRAVUJE SE!

Datum: 22. října 2020

Autoři: Amit Pal , Rosanna Squitti, Mario Picozza, Anil Pawar, Mauro Rongioletti, Atanu Kumar Dutta, Sibasish Sahoo, Kalyan Goswami, Praveen Sharma a Rajendra Prasad

Copyright: Springer Science + Business Media, LLC, součást Springer Nature 2020

kontrola překladu: bude teprve probíhat

Zdroj https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7580816/

Imunologické funkce Zn

Data získaná ze studií na klíčových modelech zvířat přidala značné znalosti o hlavních rolích Zn v imunitním systému. Zn je základní mikroživina, která hraje důležitou roli ve fyziologii imunitního systému tím, že působí jako signální molekula. Zn působí nejen jako protizánětlivé činidlo, ale funguje také jako membrána stabilizující antioxidanty. Nedostatek Zn má dopad na přežití imunitních buněk a nepříznivě ovlivňuje důležité funkce, jako je fagocytóza, zabíjení cílových buněk a produkce cytokinů (obr.Složení: 100% bavlna.(Obr. 1).1). Ze studií na předklinických modelech je jasně patrné, že nedostatek Zn hraje roli v atrofii brzlíku a lymfoidní tkáně  a klesá v mechanismech aktivace jak pomocných T buněk, tak cytotoxických odpovědí CD8 ⁺ T buněk. Konkrétně nedostatek Zn vede ke kompromitaci imunitního systému, o čemž svědčí degenerace brzlíku, lymfopenie a defektní odpovědi lymfocytů. Deficit Zn způsobuje imunodeficienci s těžkou lymfopenií, která je zčásti charakterizována značným poklesem vývoje kompartmentů B buněk v kostní dřeni. Kromě toho Zn potencuje účinek IFN-a řádově, který lze použít k vyrovnání antagonismu IFN pomocí proteinů SARS-CoV-2.

U těžkých pacientů s COVID-19 je pozorována výrazná neutrofilie. Suplementace glukonátem zinočnatým je schopna snížit infiltraci neutrofilů do dýchacích cest a uvolňování TNF-α inhibicí transkripce zánětlivých genů závislou na NF-kB. Zn prst CCHC typu obsahující 3 (ZCCHC3) potencuje signalizaci TLR3 indukovanou dvouřetězcovou RNA, která je produkována během intracelulární replikace koronavirů.

In vitro nedostatek Zn vyvolal zvýšenou produkci IL-6 a IL-1β, stejně jako vyšší expresi mezibuněčné adhezní molekuly 1 (ICAM-1), důležité pro extravazaci leukocytů, CD86, kostimulační molekuly zapojené do T buněk aktivace a HLA-DR, molekuly MHC-II, v kultivovaných lidských monocytických buňkách. Navíc staré myši mají nižší koncentraci Zn v plazmě, což souvisí s vyšší expresí genu IL-6 a ICAM-1 ve splenocytech. Suplementace Zn tedy může být nástrojem ke snížení zánětlivých cytokinů, zejména IL-6 a IL-lp, a současně ke zvýšení ochranné, i když inhibované IFN reakce typu I u infekce SARS-CoV-2. Deficit Zn ukazuje na sníženou produkci interferonu-y (IFN-y), hlavní složky panelu Th1 cytokinů. Protože Th1 a Th2 reakce jsou vzájemně inhibovány účinkem jejich příslušných signálních cytokinů IFN-y a IL-4, může taková nerovnováha mezi Th1 a Th2 vést k dysfunkcím buněčně zprostředkované imunitní odpovědi.

Pro vývoj deficitu Zn může existovat celá řada faktorů, ať už geografických, socioekonomických, nutričních nebo v důsledku chorobných patologií, jako jsou chronické virové infekce. Je pozoruhodné, že během infekce se hladiny Zn významně snižují a požadavek člověka na Zn se může zvyšovat se závažností infekce. Starší jedinci, kojenci a chroničtí alkoholici jsou obzvláště náchylnější k nedostatku Zn, což zvyšuje jejich šance na získání život ohrožujících virových infekcí. Protože Zn je nepostradatelný pro silnou imunitní odpověď, může nedostatek Zn (přetrvávající hypozincemie [sérové ​​Zn <70 μg / dL]) značně tlumit vrozenou i adaptivní antivirovou imunitu.

Role Zn v antivirové imunitě

O roli a účinku Zn v SARS a koronavirových onemocněních jsou k dispozici velmi omezené informace, i když literatura rychle roste. Velká část současných znalostí o použití Zn jako antivirové terapie a imunomodulačního činidla pochází ze studií provedených s jinými virovými chorobami (čtenáři jsou v těchto odborných článcích odkazováni na roli Zn při virových onemocněních). Zn je základní složkou hormonu thymulinu, který se podílí na zrání a diferenciaci T buněk v brzlíku. Zn nejenže hraje důležitou roli při produkci IL-2 a IFN-y, ale také stimuluje makrofágy k produkci IL-12. IL-12 aktivuje buňky přirozeného zabíjení a T cytotoxické buňky. Jak IFN-y, tak IL-12 hrají klíčovou roli při ničení různých patogenů. Z protizánětlivých cytokinů je nedostatkem Zn ovlivněna pouze produkce IL-10, jejíž zvýšené hladiny nepříznivě ovlivňují fungování makrofágů a reakci Th1.

Odůvodnění použití Zn ve studiích COVID-19 vzbudilo pozorování, že ionty Zn a iontofory Zn, jako je pyrithion (PT), byly dříve popsány jako silné inhibitory různých RNA virů. Cílení RNA-dependentní RNA polymerázy (RdRps) RNA virů, jako je SARS-CoV-2, je vhodnější pro vývoj antivirových léčiv, protože aktivita RdRp je striktně specifická pro viry a může být blokována bez závažného ovlivnění klíčových buněčných funkcí. Základ terapie Zn u koronavirové infekce je uveden na obr.Složení: 100% bavlna.Obr.2. Již dříve je známo, že ionty Zn se účastní mnoha různých buněčných procesů, správného skládání a aktivity různých buněčných enzymů a transkripčních faktorů. Na druhou stranu je Zn ²⁺ pravděpodobně důležitým kofaktorem také pro řadu virových proteinů. Zn ²⁺ může sloužit jako intracelulární druhý posel a může vyvolat apoptózu nebo snížení syntézy bílkovin při zvýšených koncentracích. Metalothioneiny, rodina proteinů vázajících kovy, regulují homeostázu Zn a mědi, zmírňují otravu těžkými kovy a snižují stres. Různé důkazy naznačují, že exprese metalothioneinu je zvýšena v reakci na bakteriální a virové infekce a předpokládá se, že upregulovaná biosyntéza lidského metalothioneinu může hrát významnou roli ve výživové imunitě v době aktivní infekce.

Popis k výše uvedenému obrázku:

Obr

Schematické znázornění různých stádií cyklu replikace SARS-CoV-1 a koronaviru. Přichycení viru (1), vstup (2), nepotahování (3), transkripce (4), translace virového proteinu (5), replikace (6), sestavení a zrání (7) a nakonec uvolnění viru (8). Údaje ze studií in vitro prokázaly dva mechanismy, kterými zinek interferuje s kroky cyklu replikace těchto virů, které zahrnují transkripci virového genomu pro SARS-Cov-1 (5) a translaci virového proteinu a zpracování polypeptidu pro CV (6). Doposud však žádné studie neprokázaly zinkem zprostředkovanou inhibici vstupu SARS-CoV-1 nebo CV, vazbu receptoru, nepotahování, sestavování a / nebo uvolňování virových částic. CV, koronavirus; RdRp, RNA-dependentní RNA polymeráza; SARS, těžký akutní respirační syndrom koronavirus; Zn, zinek

Ve studiích na buněčných kulturách byla inhibice replikace různých virů RNA hlášena s použitím vysokých koncentrací Zn ²⁺ a přidání sloučenin, které stimulují buněčný import Zn ²⁺ , jako je hinokitiol, pyrrolidin dithiokarbamát a PT, jak je uvedeno výše (přehled v). Asi před 10 lety prokázala studie in vitro, že Zn ionofor PT v kombinaci se Zn ²⁺ je silným inhibitorem replikace SARS-CoV-1. Kromě toho autoři také studovali účinek iontů Zn na RdRp SARS-CoV-1 a prokázali, že Zn ²⁺ přímo inhiboval in vitro aktivitu RdRp (obr. Složení: 100% bavlna.(Obr. 2).2). Konkrétněji bylo zjištěno , že Zn ²⁺ blokuje krok prodloužení SARS-CoV-1 RdRp spolu se sníženou vazbou templátu. Autoři dále posilují své tvrzení, že také ukázali, že inhibici RdRp zprostředkovanou Zn ²⁺ u SARS-CoV-1 lze zvrátit přidáním chelátoru Zn ²⁺.

V poslední době publikoval Finzi (2020), že léčba čtyř případů COVID-19 vysokou dávkou zinečnatých solí zahájila zmírnění symptomů onemocnění do 24 hodin po zahájení podávání vysokých dávek zinkových solí. Jako adjuvantní léčba může Zn (ve vhodné dávce) poskytnout ochranu prostřednictvím snížení plicního zánětu, zvýšení mukociliární clearance, inhibice poškození plic vyvolaného ventilátorem a imunomodulace u pacientů s COVID-19.