Bohatě financovanou Modernu zasáhly bezpečnostní problémy během odvážné snahy o revoluci v medicíně (r. 2017)

Zdroj: https://www.statnews.com/2017/01/10/moderna-trouble-mrna/

Autor: Damian Garde 

Překlad: Google Translator

Vydáno: 10. ledna 2017

Moderna Therapeutics, nejoceňovanější soukromá společnost v oblasti biotechnologií, se při své nejambicióznější terapii dostala do znepokojivých bezpečnostních problémů, jak zjistil STAT – a nyní spoléhá na tajemnou novou technologii, aby udržela nad vodou svůj drzý slib znovuobjevení moderní medicíny. .

Přesně před rokem mluvil generální ředitel Moderna Stéphane Bancel o „neuvěřitelné“ budoucnosti své společnosti před davem lidí na stání na výroční konferenci JP Morgan Healthcare Conference zde. Slíbil, že léčba společnosti Moderna na vzácnou a oslabující nemoc známou jako Crigler-Najjarův syndrom, vyvinutá společně s biotechnologickým gigantem Alexion Pharmaceuticals, vstoupí v roce 2016 do testů na lidech.

Měla to být první terapie využívající odvážnou novou technologii, o které Bancel slíbil, že v nadcházejícím desetiletí přinese desítky léků.

Ale léčba Crigler-Najjar byla na neurčito odložena, řekla mluvčí Alexion STAT. Podle několika bývalých zaměstnanců a spolupracovníků Moderny, kteří na projektu úzce spolupracovali, se nikdy neprokázalo, že je dostatečně bezpečný na testování na lidech. Společnost Moderna, která se s touto technologií nedokázala prosadit, se musela místo toho zaměřit na vývoj hrstky vakcín a obrátit se na méně lukrativní oblast, která by nemusela ospravedlnit hodnotu společnosti téměř 5 miliard dolarů.

„Právě teď jsou to vakcíny a vakcíny jsou lídrem ve ztrátě,“ řekl jeden bývalý manažer Moderny. "Moderna je právě teď multimiliardová společnost vyrábějící vakcíny a nechápu, jak to obstojí."

Bancel nezmínil drogu Crigler-Najjar, když v pondělí hovořil před podobně zaplněnou místností na letošní konferenci JP Morgan.

Jeho prezentace se místo toho zaměřila na čtyři vakcíny, se kterými společnost prochází první fází klinických studií: dva cílové kmeny chřipky, třetí je pro virus Zika a čtvrtý zůstává tajemstvím. Bancel se proklikal grafy dat ze studií na zvířatech, než se vrhl na vychvalování rozvahy společnosti Moderna a diskusi o vakcínách společnosti proti rakovině, které mají být ke klinickému testování koncem tohoto roku.

Když se STAT zeptal Bancela po prezentaci o Crigler-Najjarovi, oddal se Alexionovi.

Potřebujeme Zdrávas Maria

Společnost Moderna byla založena v roce 2012 a podle CB Insights dosáhla statusu jednorožce – ohodnocení 1 miliardy dolarů – za pouhé dva roky, rychleji než Uber, Dropbox a Lyft . Předpoklad společnosti: Pomocí na zakázku vytvořených řetězců messenger RNA, známých jako mRNA, se snaží přeměnit tělesné buňky na továrny na léky ad hoc, které je přinutí produkovat proteiny potřebné k léčbě široké škály nemocí.

Ale mRNA je ošemetná technologie. Několik velkých farmaceutických společností se pokusilo a opustilo tuto myšlenku, protože se snaží dostat mRNA do buněk, aniž by vyvolaly nepříjemné vedlejší účinky.

Bancel opakovaně slíbil, že nové terapie Moderny změní svět, ale společnost odmítla zveřejnit jakákoli data o svých mRNA vozidlech, což vyvolalo skepticismus některých vědců a pokárání ze strany redaktorů Nature .

Neurčité zpoždění projektu Crigler-Najjar signalizuje přetrvávající a znepokojivé obavy o bezpečnost jakékoli léčby mRNA, která musí být podávána ve více dávkách, pokrývajících téměř vše, co není vakcína, uvedli bývalí zaměstnanci a spolupracovníci.

Společnost v pondělí zveřejnila novou technologii, o které tvrdí, že bude bezpečněji dodávat mRNA. Jmenuje se V1GL. Minulý měsíc Bancel řekl Forbesu o další nové technologii, N1GL.

Ani v jednom případě ale společnost neuvedla žádné podrobnosti. A tento nedostatek konkrétnosti nevyhnutelně vyvolává otázky.

Tři bývalí zaměstnanci a spolupracovníci blízcí procesu uvedli, že Moderna vždy dřela na nových doručovacích technologiích v naději, že narazí na něco bezpečnějšího, než měla. (Dokonce Bancel v rozhovoru pro Forbes přiznal, že způsob podávání použitý v prvních vakcínách Moderny „nebyl příliš dobrý“.)

Jsou N1GL a V1GL lepší? Společnost nepředložila žádná data, která by na tuto otázku odpověděla. Když se STAT ptal na nové technologie, Bancel odkázal dotazy na patentová přihlášky společnosti.

Tři bývalí zaměstnanci a spolupracovníci uvedli, že se domnívají, že N1GL a V1GL jsou buď velmi nedávnými objevy, právě v nejranějších fázích testování – nebo jsou nová jména přiklepnutá technologiím, které Moderna vlastní už léta.

„[Technologie] by musela být zázračná. "Buď je [Bancel] extrémně přesvědčen, že to bude fungovat, nebo je trochu nervózní, že s nedostatečným pokrokem potřebuje něco dát."

Bývalí zaměstnanci a spolupracovníci, kteří mluvili se STAT, požádali o anonymitu, protože podepsali smlouvy o mlčenlivosti – které vysoce tajnůstkářský Moderna vyžaduje, aby podepsali i některé uchazeče o zaměstnání.

Vyšetřování STAT v loňském roce zjistilo, že Bancel odehnal nejlepší talenty z Moderny kulturou obviňování a žíravým pracovním prostředím, včetně propouštění na místě za neúspěšné experimenty.

Zdá se, že společnost se sídlem v Cambridge ve státě Massachusetts si napravila reputaci mezi mnoha řadovými zaměstnanci a získala ocenění na pracovišti od Science Magazine a Boston Globe, ale Moderna ztratila více než tucet špičkových vědců a manažerů v posledních čtyřech letech, a to i přes své obrovské finanční zdroje.

Chyba v softwaru

Bancel, první biotechnologický generální ředitel, odmítl otázky o potenciálu Moderny. Popisuje mRNA jako jednoduchý způsob, jak vyvinout léčbu mnoha onemocnění. Jak řekl v létě pro STAT, „mRNA je jako software: Stačí otočit klikou a dostat spoustu produktů do vývoje.“

Zdá se však jasné, že software narazil na chyby.

Pacientům s Crigler-Najjarem chybí klíčový jaterní enzym potřebný k odbourávání bilirubinu, nažloutlé látky, která se v těle objevuje při rozpadu starých červených krvinek. Bez tohoto enzymu se bilirubin množí v krvi, což vede ke žloutence, degeneraci svalů a dokonce k poškození mozku.

V očích Moderny vypadala nemoc z milionu jako ideální kandidát na terapii mRNA. Společnost vytvořila řetězec mRNA, který by kódoval chybějící enzym, a věřila, že narazila na vynikající výchozí bod, aby dokázala, že technologii lze použít k léčbě vzácných onemocnění.

Loni se ale věci postupně rozpadaly.

Každý lék má to, čemu se říká terapeutické okno, vědecké sladké místo, kde je léčba dostatečně silná, aby měla účinek na nemoc, ale ne tak silná, aby pacienty vystavila příliš velkému riziku. U mRNA se to ukázalo jako nepostižitelné.

Aby ochránili molekuly mRNA před přirozenou obranou těla, musí je vývojáři léků zabalit do ochranného obalu. Pro Modernu to znamenalo vložit její terapii Crigler-Najjar do nanočástic vyrobených z lipidů. A pro chemiky tyto nanočástice vytvořily skličující výzvu: Dávkujte příliš málo a nezískáváte dostatek enzymu k ovlivnění nemoci; dávku příliš mnoho a lék je pro pacienty příliš toxický.

Od začátku vědci z Moderny věděli, že použití mRNA k podpoře produkce proteinů bude těžký úkol, a tak prohledali lékařskou literaturu po chorobách, které by bylo možné léčit jen malým množstvím dodatečného proteinu.

"A ten seznam nemocí je velmi, velmi krátký," řekl bývalý zaměstnanec, který Bancelovi popsal, že potřebuje Zdrávas Maria.

Crigler-Najjar byl nejníže visícím ovocem.

Přesto Moderna nemohla zajistit, aby její terapie fungovala, řekli bývalí zaměstnanci a spolupracovníci. Bezpečná dávka byla příliš slabá a opakované injekce dávky dostatečně silné na to, aby byly účinné, měly ve studiích na zvířatech znepokojivé účinky na játra.

Lék, ALXN1540, byl od té doby odložen, protože Moderna pracuje na „nových a lepších formulacích“, které by se později mohly dostat k testům na lidech, uvedl Alexion v e-mailovém prohlášení.

Obrovské ocenění, ale skromné ​​potrubí

Neúspěch v její první a nejpokročilejší terapii vrhá pochybnosti na další cíle společnosti Moderna v oblasti vzácných onemocnění.

Zpochybňuje to také ocenění společnosti Moderna, které Pitchbook stanovilo na 4,7 miliardy dolarů. Společnost získala téměř 2 miliardy dolarů v hotovosti od investorů a partnerů. Ale podařilo se to slibem revoluční technologie dostatečně bezpečné pro dodávání opakovaných dávek mRNA.

Léky, které nyní prosazuje, jsou naopak skromnější a spoléhají na jediné podání mRNA. Kromě čtyř vakcín má ještě jednu klinickou studii v rané fázi zaměřenou na srdeční onemocnění, kterou zahájila jen minulý měsíc partner AstraZeneca. Ošetření zahrnuje jednorázovou dávku a nepoužívá složitý obal z nanočástic.

Vakcíny nejsou zdaleka tak lukrativní jako prostor pro vzácná onemocnění, který Moderna doufala ovládnout. Trh je také mnohem přeplněnější; nejméně sedm vakcín Zika je například buď v klinickém testování, nebo se očekává, že budou testovány do příštího podzimu.

Moderna má podle Bancel k dispozici asi 1,3 miliardy dolarů v hotovosti. Ale s plány utratit více než 300 milionů dolarů ročně na investice do své technologie bude muset nakonec získat více peněz. Nejlogičtějším krokem by bylo vstoupit na burzu a v loňském roce Moderna reorganizovala své podnikání, aby se připravila na první veřejnou nabídku.

Ale při současném ocenění by IPO společnosti Moderna bylo největší v biotechnologické historii, takže někteří investoři se škrábali na hlavě, jak by mohl očkovací systém společnosti ospravedlnit takové číslo. Pokud se společnost Moderna rozhodne zůstat soukromá, není jasné, zda dokáže získat více peněz, aniž by se uchýlila k obávanému kolu dolů, ve kterém se nové akcie prodávají za cenu nižší, než jsou ty poslední.

Dokud společnost Moderna neprokáže, že její technologie dokáže bezpečně léčit nemoc, bude těžké na tyto otázky odpovědět.

"Moji přátelé se ptají, zda jsou jako Theranos, a já říkám ne; Myslím, že je to skutečný nápad,“ řekl jeden bývalý spolupracovník Moderny. "Otázka je, jak dobře to funguje."

Bancel neposkytuje data, která by na to mohla odpovědět. Ale promítá neomezenou sebedůvěru.

„Jsem si jistý, že za pět let se budeme dívat na rok 2017 jako na inflexní bod, kdy Moderna šla na start,“ řekl při pondělní prezentaci. "Máme šanci změnit medicínu a nepřestaneme, dokud to neskončíme a neovlivníme pacienty."