Podstata kalcifikace a role vitamínu K

zdroj: The Medical Benefits of Vitamin K2 on Calcium-Related Disorders, Nutrients, MDPI (pdf)
autoři: Zeyad Khalil * , Benyamin Alam , Amir Reza Akbari and Harbans Sharma

překlad: Google translator

Abnormality v homeostáze vápníku mohou vést k nerovnováze v normálních fyziologických funkcích vápníku. Například u hyperkalcemie vede zvýšená hladina vápníku v séru k vyššímu srdečnímu výdeji, protože vápník se používá intracelulárně ke svalové kontrakci. Bez normálních sérových hladin vápníku 4,4 (1,1 mmol/L) až 5,4 mg/dL (1,35 mmol/L), si tělo klade za cíl napravit to zvýšením kostní resorpce, která může oslabit kosti, zatímco ledviny se to snaží kompenzovat vylučováním, které způsobuje dehydrataci [18]. Cévní kalcifikace, běžná patologie, poškozuje tepny kvůli špatné regulaci vápníku. Krevní cévy se skládají ze tří vrstev, intima, média a adventitia. Vrstva zvaná vnitřní elastická vrstva odděluje vrstvu endotelových buněk intimy od buněk hladkého svalstva (SMC) média. Vnější elastická vrstva odděluje média od adventitia; arterioly, které zásobují SMC ve větších cévách, lze nalézt v této vrstvě. Adventitia obsahuje nervová vlákna, která reagují na signály a vyvolávají v SMC vazokonstrikci nebo vazodilataci. SMC syntetizují elastin, kolagen, proteoglykany, cytokiny a růstové faktory. Ty migrují do intimy během cévního poranění a mohou pomoci při kalcifikaci tepen [20]. Cévní kalcifikace je výsledkem toho, že SMC se chovají jako osteoblasty, což umožňuje syntézu krystalů hydroxyapatitu, podobně jako proces remodelace kostí. K tomu dochází ve vrstvě média a v důsledku toho se tepna ztuhne a není schopna se dilatovat nebo zúžit [21]. Základní patologie je způsobena nedostatečnou aktivací inhibičních proteinů, které zabraňují této mineralizaci cév. MGP je jedním z takových proteinů a funguje tak, že inhibuje ukládání krystalů hydroxyapatitu, které brání kalcifikaci cév. Toto je jeden z mnoha VKDP (vitamin K-dependent proteins), které vyžadují, aby vitamin K působil jako kofaktor při jeho aktivaci. V případě MGP (matrix Gla protein, pozn.překl.) se defosforylovaný - nekarboxylovaný MGP (dp-ucMGP) fosforyluje na podkarboxylovaný MGP (ucMGP). To umožňuje další karboxylaci pěti glutamátových zbytků aktivní formou vitaminu K a jeho kofaktoru GGCX. Tyto zbytky poskytují aktivní místa pro odstranění apoptotických těl, iontů vápníku a vezikul matrix [17]. Mezi další VKDP zapojené do prevence vaskulární kalcifikace patří GRP, periostin, Gas6, OC, TMG 3, TMG 4, PRGP 1, PRGP 2 a PLF [8]. Viz obrázek 3.

MGP can also be activated through the phosphorylation of three serine residues, which results in the negatively charged phosphate group binding to the calcified formation, preventing further calcification. Bone morphogenetic proteins (BMP) 2 and BMP 4 have been hypothesised to be inhibited by MGP. Normally, BMP-2 induces apoptosis, thereby enhancing the calcification process. Carboxylated MGP is less active due to a reduced vitamin K2 intake, this leads to a higher expression of BMP-2 leading to more deposition of the hydroxyapatite crystals [22].

(Anglicky je to taky vysvětlené zde:, pozn. překl.)

MGP lze také aktivovat fosforylací tří serinových zbytků, což vede k navázání negativně nabité fosfátové skupiny na kalcifikovanou formaci, což zabrání další kalcifikaci. Předpokládá se, že kostní morfogenetické proteiny (BMP) 2 a BMP 4 jsou inhibovány MGP. Normálně BMP-2 indukuje apoptózu, čímž zvyšuje proces kalcifikace. Karboxylovaný MGP je méně aktivní kvůli sníženému příjmu vitaminu K2, což vede k vyšší expresi BMP-2, což vede k větší depozici krystalů hydroxyapatitu [22]. Mnoho stavů úzce souvisí s kalcifikací cév, včetně hyperlipidemie, chronického onemocnění ledvin (CKD) a cukrovky. Tato onemocnění mohou zvýšit riziko kalcifikace a tvorby aterosklerotických plaků. Tento proces je znázorněn na obrázku 4. Jedna studie na hemodialyzovaných pacientech ukázala zvýšení MK-7, což mělo za následek snížené hladiny nekarboxylovaného osteokalcinu a MGP, ale pouze při dostatečném příjmu vitaminu K2 [23]. Naopak, vitamin Ki nemá stejný příznivý účinek na snížení vaskulární kalcifikace kvůli LDL transportujícím většinu extrahepatálního vitaminu K jako podtyp menachinonu [22].