Je měď prospěšná pro pacienty s COVID-19?

zdroj: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7199671/

překlad: googe

korekce: provádí se

odkazy: odstraněny, originál - viz zdroj

Je měď prospěšná pro pacienty s COVID-19?

autoři: Syamal Raha , Rahul Mallick , b Sanjay Basak , c a Asim K. Duttaroy d, ⁎ 

Abstrakt

Měď (Cu) je nezbytnou mikroživinou jak pro patogeny, tak pro hostitele během virové infekce. Měď se podílí na funkcích kritických imunitních buněk, jako jsou T pomocné buňky, B buňky, neutrofilní buňky zabijáky (NK) a makrofágy. Tyto krvinky se podílejí na zabíjení infekčních mikrobů, na buněčné imunitě a na tvorbě specifických protilátek proti patogenům. Lidé s nedostatkem Cu vykazují výjimečnou náchylnost k infekcím v důsledku sníženého počtu a funkce těchto krevních buněk. Kromě toho může měď usmrcovat několik infekčních virů, jako je virus bronchitidy, poliovirus, virus lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1), další obalené nebo neobalené, jednořetězcové nebo dvouvláknové DNA a RNA viry. Cu má navíc silnou kapacitu zabíjení kontaktů několika virů, včetně SARS ‐ CoV ‐ 2. Vzhledem k tomu, že se současná epidemie COVID-19 nadále vyvíjí a v současné době nejsou k dispozici žádné vakcíny ani léky, je nyní rozhodující možnost učinit imunitní systém kompetentním pro boj proti SARS ‐ CoV ‐ 2. Na základě dostupných údajů předpokládáme, že obohacení plazmatické hladiny mědi zvýší u lidí jak vrozenou, tak adaptivní imunitu. Navíc díky své silné antivirové aktivitě může měď působit také jako preventivní a terapeutický režim proti COVID-19.

Klíčová slova: měď, koronavirus, COVID-19, SARS ‐ CoV ‐ 2, kontaktní zabíjení, nedostatek Cu, ROS, buňky Th1/Th2, CuONPs, krevní buňky, imunita, chlorid měďnatý, virová infekce

Jít do:

Úvod

Měď (Cu) je pro člověka nezbytným stopovým prvkem. Měď se vstřebává v tenkém střevě a rychle se objevuje v oběhu. V krvi je měď distribuován do plazmatické skupiny spojené s většími proteiny, vyměnitelnou frakcí nízkomolekulárních komplexů mědi a skupinou červených krvinek, která je částečně nezměnitelná. Měď hraje důležitou roli ve funkci a udržování lidského imunitního systému. Cu se podílí na funkcích pomocných T buněk, B buněk, neutrofilů, přirozených zabíječských buněk a makrofágů. Tyto buňky se účastní zabíjení infekčních mikrobů, buněčně zprostředkované imunity a produkce specifických protilátek. Mezi příznaky nedostatku mědi u člověka patří nedostatek bílých krvinek, abnormality kostí a pojivové tkáně a imunitní reakce. Nežádoucí účinky nedostatečného obsahu mědi na imunitní funkci se projevují nejvýrazněji u kojenců a starších lidí. Kojenci s genetickými poruchami, které mají za následek závažný nedostatek mědi, trpí častými a těžkými infekcemi. Během infekce mohou makrofágy napadat invazní mikroby s vysokým obsahem mědi. Měď je také zvýšena v místech plicní infekce během infekce širokou škálou patogenů ^[4] . Nedostatek Cu a jeho nadměrné hladiny mohou mít za následek abnormální buněčnou funkci nebo poškození, které vzhledem k jeho ústřední roli v interakci hostitel-patogen. Molekulární souhra mezi virem a buněčným aparátem řídí tok Cu ²⁺. K mírným změnám homeostázy mědi může dojít u infekčních onemocnění a vede k akumulaci toxické mědi k eliminaci patogenu. Nedostatek mědi v potravě ovlivňuje vrozenou i adaptivní imunitu. Ve skutečnosti vykazují lidé s nedostatkem mědi výjimečnou náchylnost k infekcím. Kromě toho může měď usmrcovat několik infekčních virů, jako je virus bronchitidy, poliovirus, virus lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1), další obalené nebo neobalené, jednořetězcové nebo dvouvláknové DNA a RNA viry. Zabití viru vyvolané mědí může být zprostředkováno prostřednictvím ROS a v tomto ohledu hraje zásadní roli Cu⁺ a peroxid vodíku. Kontaktní zabíjení bakterií, kvasinek a virů na kovových površích mědi je dobře studováno. Ukázalo se, že suplementace mědí obnovuje sekreci a aktivitu IL-2 u zvířat s deficitem mědi zvýšenou syntézou IL-2, což je zásadní pro proliferaci pomocných buněk T a cytotoxicitu NK buněk. Stále není jasné, jak nedostatek mědi mění expresi proteinů za účelem pozorování patologických stavů. Profilování transkriptů, proteomická analýza a profilování metabolitů ve formátech založených na datech i v cílených formátech slibují poskytnout více mechanických podrobností na zvířecích modelech, které lze testovat v lidské patologii. Měď také normalizovala zhoršené imunologické funkce modulováním aktivity neutrofilů, blastogenní odpovědí na mitogeny pomocných T buněk, rovnováhou mezi buňkami Th1 a Th2.

Antivirová aktivita mědi

Měď má silnou schopnost neutralizovat infekční viry, jako je virus bronchitidy, poliovirus, virus lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) a další obalené nebo neobalené jedno nebo dvouvláknové DNA a RNA viry. Měď může narušit lytický cyklus kokokolitoviru EhV86 zvýšením produkce ROS . Ionty Cu²⁺ mohou inaktivovat pět obalených nebo neobalených, jedno nebo dvouvláknových DNA nebo RNA virů. Virucidní účinek tohoto Cu je zvýšen přidáním peroxidu, protože směsi iontů Cu²⁺ a peroxidu jsou při aktivaci virů Junin a herpes simplex účinnější než glutaraldehyd ^[15] . Expozice mědi lidskému koronaviru 229E zničila virové genomy a nevratně ovlivnila morfologii viru, včetně rozpadu obalu a rozptýlení povrchových hrotů ^[16] . Chlorid měďnatý dihydrát ukázal ve studii buněčné kultury inhibiční účinek na replikaci viru dengue, DENV-2 ^[17] . Cu chelatační činidlo (ATN-224) může snížit plazmaticky zprostředkovanou inhibici onkolytických virů odvozených z viru herpes simplex (oHSV), což naznačuje důležitost iontů Cu²⁺ v tomto procesu. Chelatáty thujaplicinu-Cu inhibují apoptózu buněk MDCK vyvolanou chřipkovým virem a také inhibují replikaci a uvolňování viru z infikovaných buněk. Ionty Cu²⁺ inaktivují virus herpes simplex oxidačním poškozením jeho genomu. Měděné povrchy mohou významně snížit počet infekčních částic viru chřipky A. Cu ionty mohou poškodit virovou genomovou DNA vazbou a zesíťováním mezi a uvnitř řetězců genomu. Replikace viru chřipky A byla inhibována Cu poškozením genomu RNA s negativním smyslem. Kontaktní zabíjení mikrobů pomocí mědi je zprostředkováno degradací genomové a plazmidové DNA mikrobů. Lidský koronavirus byl rychle inaktivován na řadě slitin Cu Cu/Zn mosazi byly velmi účinné při nižší koncentraci Cu, než které byly zodpovědné za inaktivaci, která byla zvýšena generací ROS na povrchech slitiny, Cu (I) a Cu (II) skupiny. Nový koronavirus (SARS-CoV-2) odpovědný za současnou pandemii COVID-19 je velmi citlivý na povrch mědi. V buněčné studii bylo prokázáno, že Cu²⁺ blokuje proteázu typu 2 podobnou papainu, což je protein, který SARS-CoV-1 vyžaduje pro replikaci. Oxidované nanočástice oxidu Cu (CuO) (CuONPs) jsou široce používány jako katalyzátory, takže se zvyšuje schopnost CuONPs snižovat aplikaci viru. Nanočástice Cu (I) jodidu také vykazují inaktivační aktivitu proti chřipkovému viru H1N1. Nanočástice jádro-skořápka zlato/Cu sulfid (Au/CuS NP) vykazují variabilní virucidní účinnost proti lidskému noroviru (HuNoV) prostřednictvím inaktivace virového kapsidového proteinu.

Hypotéza a argument

Aktuální propuknutí nového koronaviru SARS ‐ CoV ‐ 2 (koronavirová nemoc 2019, COVID-19) infikovaného po celém světě. Ve 185 zemích existuje téměř 1,9 milionu potvrzených případů koronaviru a ke dni 14. dubna 2020 zemřelo nejméně 120 000 lidí. Koronaviry jsou obalené pozitivní jednořetězcové velké RNA viry, které infikují člověka, ale také širokou škálu zvířat . Koronaviry poprvé popsali v roce 1966 Tyrell a Bynoe, kteří kultivovali viry u pacientů s běžným nachlazením ^[26] . V současné době neexistují žádné vakcíny, které by chránily lidi před infekcemi SARS-CoV-2, které způsobují COVID-19. Vzhledem k tomu, že COVID-19 nadále způsobuje zmatek a mnoho laboratoří po celém světě se účastní klinických studií zahrnujících několik léků ovlivňujících virové cesty, jako je remdesivir, arbidol hydrochlorid v kombinaci s atomizací interferonu, ASC09F plus oseltamivir, ritonavir plus oseltamivir, lopinavir plus ritonavir, mesenchymal léčba kmenovými buňkami, darunavir plus kobicistat, hydroxychlorochin a methylprednisolon. Svět se nyní zoufale snaží najít způsoby, jak zpomalit šíření SARS ‐ CoV ‐ 2 a najít efektivní léčbu. Lidé s oslabeným imunitním systémem jsou vždy vystaveni zvýšenému riziku infekčních onemocnění a COVID-19 není výjimkou. Několik zpráv prokázalo, že nedostatek Cu oslabuje imunitní odpověď člověka. Nedostatek Cu může navíc nadměrně aktivovat neutrofily a způsobit jejich hromadění v játrech, což přispívá k zánětu. Většina lidí dostává dostatek mědi ze stravy, doplňků a vody. Nedostatek mědi je vzácný a obvykle se vyskytuje pouze u těžce nemocných lidí, kteří dostávají intravenózní (parenterální) výživu, která neobsahuje měď. Nedostatečná detekce deficitu mědi může být způsobena omezeními screeningu pomocí vzorků séra nebo moči. Nedostatek mědi obvykle není o nedostatku mědi, ale nerovnováha mědi a dalších minerálů ve stravě, které je třeba doplnit minerály, a pokud tak neučiní, může potlačit jejich potenciál produkovat měd, což může vést k náchylnosti k infekci. Zatímco závažný nedostatek mědi má nepříznivé účinky na imunitní funkci, účinky nedostatečnosti mědi u lidí nejsou dosud dobře známy. U lidí je stav mědi testovaný plazmatickou mědí nebo ceruloplazminem nebo kuproenzymy přísně závislý na individuálních stravovacích návycích a zdravotním stavu a nakonec na hladinách plazmatického ceruloplazminu. Hladina mědi v séru je vyšší u těhotných žen než u netěhotných. Ve Wenzhou v Číně studie 71 pacientů ukázala, že osoby infikované COVID-19 mají významně nižší hladiny celkového cholesterolu v séru ve srovnání se zdravými kontrolami; není však známo, zda se také snížila hladina mědi. Několik studií ukázalo, že nižší celková hladina cholesterolu může částečně souviset s nižší hladinou Cu u dospělých. Narušení lipidových vorů vyčerpáním cholesterolu způsobilo zesílení virových částic uvolňovaných z infikovaných buněk a snížení infekčnosti virových částic. Plazmová měď může ovlivnit všechny výše uvedené procesy. Nanočástice oxidu měďnatého a ionty Cu ²⁺ se podílejí na inhibici vstupu a replikace viru a degradaci mRNA a proteinů kapsidy, které se účastní životního cyklu viru. Nedostatek mědi není vždy o nedostatku mědi, ale může být také důsledkem nerovnováhy mědi a dalších minerálů ve stravě, která se často může vyskytnout u starší populace. U starších lidí může nedostatek mědi vyplývat také z podvýživy, malabsorpce nebo nadměrného příjmu zinku a lze jej získat nebo zdědit. Nedostatek mědi by mohl vést ke snížení počtu krevních buněk v oběhu s vyšší náchylností k infekcím u starších lidí. Ve studii s 11 muži na dietě s nízkým obsahem mědi (0,66 mg Cu/den po dobu 24 dnů a 0,38 mg/den po dobu dalších 40 dnů) vykazovaly sníženou proliferační reakci jejich bílých krvinek, když se u nich objevila imunitní výzva v buněčné kultuře. Nedávné mechanické studie podporují roli mědi ve vrozené imunitní odpovědi proti infekcím. V případě specifické střevní malabsorpce (jako je celiakie, syndrom střev, dlouhodobá parenterální výživa) nebo kostních abnormalit nebo při dobře geneticky podmíněném onemocnění (Menkesova choroba) je nedostatek mědi závažný s dysfunkcemi imunitní odpovědi, antioxidační aktivity a kostní metabolismus. Změněné hladiny mědi a tkáně Cu při akutním nebo chronickém zánětu odrážejí změny v metabolismu mědi. Předpokládáme, že suplementace mědi může pomoci v boji proti COVID19, zejména u starších lidí, kde je velmi pravděpodobný marginální nebo závažný nedostatek mědi. Protože měd a zinek jsou kompetitivně absorbovány z jejunu prostřednictvím metalothioneinu, vysoké dávky zinku (>150 mg/den) mohou mít u zdravých jedinců za následek nedostatek mědi. Je možné, že lidé mohou být vystaveni riziku závažné infekce SARS-CoV-2, kteří také pravidelně užívají doplněk Zn. Zatímco vysoké hladiny mědi mohou být jedovaté, místa s omezeným obsahem mědi mohou mít za následek stresové reakce patogenů, což zaručuje, že hladiny mědi musí být udržovány optimálně. V současné době nemáme dostatek údajů ani znalostí o účinku terapeutické suplementace mědi na citlivost a výsledek COVID-19. Dietní nebo terapeutické doplňky mědi mohou ovlivnit imunitní funkce hostitele a metabolismus dalších mikroživin a zabránit závažnosti virové infekce. Proto může být pro pacienty s COVID-19 přínosné doplňování mědi a korekce minerálních deficitů. Takové znalosti jsou zásadní pro naše pochopení toho, jak změny dostupnosti mědi ovlivňují interakce hostitele-patogenu a průběh infekcí, a také budou mít za následek identifikaci nových terapeutických strategií zaměřených na homeostázu hostitele nebo mikrobiální kovy během infekce. Proto v této oblasti naléhavě potřebujeme více preklinických studií a multicentrických prospektivních klinických studií. Shromáždění údajů o toxicitě způsobené nadbytkem a nedostatkem mědi přineslo zobecněný lineární model, který byl použit k odhadu nežádoucích reakcí v závislosti na dávce mědi nebo závažnosti omezení obsahu mědi, jakož i délce trvání chybné rovnováhy mědi. Tento model naznačuje, že pro člověka je optimální úroveň příjmu Cu 2,6 mg/den. Současný doporučený denní příjem USA je pouze 0,9 mg (USA Food and Nutrition Board), zatímco dietní studie ukázaly, že dokonce 1,03 mg Cu/den může být pro dospělé muže nedostatečné . Výsledky třetího průzkumu National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III, 2003) v USA ukázaly, že průměrný denní příjem Cu v závislosti na věku byl 1,54–1,7 mg/den u mužů a 1,13–1,18 mg/den u ženy. Tyto výsledky naznačují, že velká část populace může mít nedostatečný příjem mědi ve stravě a mírný nedostatek mědi. Tvrdíme, že suplementace Cu může poskytovat ochranné účinky pro lidí před COVID-19.