Vitamín D3: Závěr (10/2011) díl 5.

Zdroj: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3194221/

Datum zveřejnění: 10/2011

Překlad: Google + já.

Kontrola překladu: bude provedena

Odkazy odstraněny

Počet dílů: 5

Obrázky: Pro vyšší rozlišení obrázků najeďte na výše uvedený zdroj, dá se na to kliknout.

Předchozí díly

díl 4. Nedostatek vitaminu D3 a bakteriální infekce

díl 3. Lymfocyty vitaminu D3 a B

díl 2. Vitamin D3 a imunitní buňky

díl 1. Vitamin D3: Užitečný imunomodulátor

Na základě dosud odhalených zjištění může suplementace vitaminu D mít terapeutický příslib u mnoha onemocnění charakterizovaných zánětem, včetně chronických infekcí, malignit, kardiovaskulárních onemocnění a autoimunitních poruch, jako je revmatoidní artritida, cukrovka typu 1, zánětlivé onemocnění střev a roztroušená skleróza. K získání imunomodulačních účinků in vitro je zapotřebí lokálních koncentrací 1,25(OH)₂D₃ asi 10 ⁻¹⁰ m . K dosažení takových koncentrací in vivo je zapotřebí supra-fyziologických dávek 1,25(OH)₂D₃, které jsou spojeny s nežádoucím rizikem hyperkalcemie. V důsledku toho nové terapeutické strategie směřují k analogům vitaminu D, které neindukují hyperkalcémii, které mohou vykazovat značnou imunomodulační aktivitu při nehyperkalcemických dávkách a mohou mít terapeutický potenciál pro imunitní poruchy nebo odmítnutí transplantátu. U pacientů s Crohnovou chorobou analog vitaminu D aktivuje VDR v PBMC, což ovlivňuje proliferaci a má imunosupresivní účinek na produkci faktoru α-tumorové nekrózy, který je zprostředkován down-regulací NF-kB. U pacientů se systémovým lupus erythematodes byly pozorovány příznivé terapeutické účinky suplementace vitaminem D, u kterých účinná imunizace tetanickým toxoidem při suplementaci vitaminem D vyvolala silné specifické titry protilátek. Vitamin D může být zodpovědný za snížení vývoje a závažnosti autoimunitních a alergických onemocnění. Potenciální použití vitaminu D ke zvýšení vrozené imunitní odpovědi u atopické dermatitidy bylo podrobně zkoumáno. Dalšími zkoumanými klinickými studiemi byla kombinace 1,25(OH)₂D3 s imunomodulátory, jako je cyklosporin nebo bisfosfonáty. Výsledky povzbuzení byly získány jak u 1,25(OH)₂D₃, tak u Dex-DC pro jejich trvalé a rozdílné tolerogenní vlastnosti působící různými mechanismy. Obojí by mohlo být užitečné pro specifickou down-regulaci nežádoucích imunitních odpovědí a pro vyvolání imunitní tolerance. Modulované DC se jeví jako vhodné jako adjuvans v intervenčních strategiích pro specifické vakcinační antigeny. Experimentální myší model kolitidy zprostředkované Th1 jasně ukázal, že kombinace Dexu s kalcitriolem představuje atraktivní nový imunomodulační léčebný režim, v podstatě proto, že podporuje funkce Treg buněk s výrazným zvýšením regulační sady IL-10, TGF-β, FoxP3 a cytotoxický antigen T-lymfocytů 4. Navíc v profylaktických experimentech hodnotících účinek na sekreci cytokinů pomocí DC bylo zjištěno, že předběžné ošetření kombinací Dex a 1,25(OH)₂D₃ inhibuje entero-antigen specifické T-buňky diferenciace, zabraňuje hubnutí a zlepšuje střevní patologii po přenosu T-buněk CD4 ⁺ CD25 v myším modelu kolitidy SCID. Kombinace 1,25(OH)₂D₃ plus Dex a Lactobacillus plantarum indukuje produkci IL-10 lidskými a myšími DC. Jak 1,25(OH)₂D₃ / Dex, tak Lactobacillus plantarum polarizují naivní T buňky vůči T-buňkám exprimujícím IL-10 prostřednictvím odlišných mechanismů. Jako adjuvans oba zvyšují účinnost sublingvální imunoterapie v modelu myšího astmatu. Další studie uvádějí, že kombinované podávání kortikosteroidního léčiva a alergenového extraktu potlačilo časné klinické a imunologické účinky specifické imunoterapie a že 1,25(OH)₂D₃ zabránilo tomuto „nepříznivému“ vlivu steroidů. Topicky aplikovaný 1,25(OH)₂D₃ zvyšuje imunoregulační schopnost CD4 ⁺ CD25 ⁺ T buněk umístěných v lymfatických uzlinách myší odvádějících kůži. Avšak in vitro léčba 1,25(OH)₂D₃ nezměnila expresi 84 testovaných cytokinů a mRNA souvisejících s cytokiny. Pouze v přítomnosti IL-2 zvýšilo 1,25(OH)₂D₃ expresi genů včetně IL-2 a TLR4. Dále 1,25(OH)₂D₃ zvyšoval schopnost IL-2 stimulovat buňky CD4 ⁺ CD25 ⁺ k proliferaci in vitro a také regulovat kontaktní hypersenzitivní reakce při adoptivním přenosu do naivních myší. Proto 1,25(OH)₂D₃ umožněný IL-2 může zvýšit regulační potenciál CD4 ⁺ CD25 ⁺ T buněk při kontrole imunitního onemocnění. Buňky CD11c ⁺ z lymfatických uzlin odvádějících kůži z 1,25(OH)₂D₃ ošetřených myší indukovaly významně menší reakci otoku ucha v modelu kontaktní přecitlivělosti zprostředkovaném Th17. Buňky CD4 ⁺ CD25 ⁺ izolované z ušní drenážní lymfatické uzliny myší, kterým byly podány injekce do uší CD11c ⁺ buněk od dárcovských myší, lokálně ošetřené 1,25(OH)₂D₃ účinněji potlačovaly proliferaci efektorových buněk. Kromě toho buňky lymfatických uzlin odvádějící ucho od příjemců buněk CDllc ⁺ z myší ošetřených 1,25(OH)₂D₃ produkovaly zvýšený IL-4. Buňky CD11c ⁺ z lymfatických uzlin odvádějících kůži myší léčených topickým 1,25(OH)₂D₃ exprimovaly zvýšené hladiny indoleamin 2,3-dioxygenázové messengerové RNA, molekuly, kterou topické 1,25(OH)₂D₃ může zvýšit schopnost DC řídit supresivní funkci buněk CD4 ⁺ CD25 ⁺ .

Několik studií také zkoumalo vliv vitaminu D nebo jeho derivátů na odpovědi na vakcíny u lidí, prováděné hlavně u pacientů se sníženou imunitou, zejména u pacientů na hemodialýze, protože nedostatek vitaminu D je v této skupině běžný. Podání kalcitriolu v místě sousedícím s očkováním proti chřipce nezvýšilo humorální imunitu u těchto subjektů. Terapie založené na vitaminu D v dřívějších stadiích chronického onemocnění ledvin mohou ovlivnit imunitní stav pacientů, u kterých je nutná dialýza nebo transplantace. Posttransplantační osteoporóza u pacientů po transplantaci ledvin je stále vážným problémem. U pacientů po transplantaci ledviny, kteří současně užívají nízké dávky methylprednisolonu a nových imunosupresiv, poskytují nízké dávky 1,25(OH)₂D₃ a náhrada vápníku po dobu 1 roku snížení bederní páteře, krčku stehenní kosti a celkového úbytku kostní hmoty, zabraňují kostní ztráta a přispívá k normalizaci hladin parathormonu. 

Je zajímavé, že se uvádí, že agonisté VDR mají imunoregulační vlastnosti. Zejména pro své výrazné tolerogenní vlastnosti indukované v DC, které vedou ke zvýšenému vývoji Treg buněk, jsou nejpoužívanějšími místními látkami v léčbě psoriázy a přispívají k prospěšné aktivitě u řady autoimunitních onemocnění a modelů odmítnutí štěpu, přičemž zdůrazňují jejich použitelnost při léčbě chronických zánětlivých stavů udržovaných autoreaktivní nebo aloreaktivní imunitní odpovědí.

Současné studie zaměřené na nespecifickou imunomodulaci na 1,25(OH)₂D₃ a thiazolidindionech u pacientů s pomalu progresivním inzulín-dependentním diabetes mellitus a u latentního autoimunitního diabetu jsou také slibné. 

Rozšiřující se uznání souvislosti mezi nedostatkem vitaminu D a rizikem tuberkulózy (TB) a pleiotropními imunomodulačními funkcemi 1,25(OH)₂D₃ vedlo k hodnocení vitaminu D jako doplňkové terapie při léčbě aktivní TB. jako aktivní TBC je spojeno s nedostatky v l -arginin a vitaminu D, je možné klinické aplikace obou l bylo navrženo arginin a vitaminu D, jako kandidátské přídatná TB ošetření. Existuje klinický základ pro klinické studie zkoumající bezpečnost a účinnost l- argininu i vitaminu D, jednotlivě nebo společně jako doplňkové imunoterapie u TBC. Lidské makrofágy používají k zabíjení bacilů TB aktivovaný vitamin D a NO odvozený od l -argininu. Exprese řetězce CD3ζ receptoru T-buněk vyžaduje l- arginin, T buňky potřebují pro optimální fungování l- arginin. Vitamin D a NO mohou oba tlumit nadměrnou orgánovou patologii, která je výsledkem zesílené imunitní odpovědi zprostředkované buňkami. Proto L- argininu a vitaminu D imunologické cesty by mohlo mít význam v diferenciální fází TBC nebo mezi jednotlivci v závislosti na převládajících genetické a cytokinů vlivy. Ať už l- arginin a vitamin D mohou zkrátit čas do vylučování sputa a negativitu kultivace, podávání těchto látek by mělo potenciální výhody, jako je snížený přenos a lepší výsledek. Navíc s rostoucí prevalencí multirezistentní tuberkulózy mohou látky zlepšující vrozené mechanismy usmrcování mykobakterií zlepšit míru léčby onemocnění rezistentních na léky.

Závěrem lze říci, že ačkoli jsou důsledky syntézy 1,25(OH)₂D₃ při udržování imunitní homeostázy stále předmětem šetření, současná myšlenka jeho funkce jako „více než jen klíčového hráče při tvorbě kostí“ se zdá být rozumná. Obecně imunitní buňky nejsou pouze cíli pro aktivní 1,25(OH)₂D₃, ale jsou schopné aktivovat tento hormon lokálním způsobem a argumentují svou autokrinní nebo parakrinní rolí v imunitním systému. Obecná hypotéza spojující neadekvátní hladiny 1,25(OH)₂D₃ s imunitními anomáliemi, jako je zvýšená míra infekce, diskutovaná v tomto přehledu, může stimulovat vývoj nových myšlenek. Mohlo by nabídnout hlubší pochopení nejen mechanismů vyvolávajících imunomodulační účinky, ale také důsledků agonistů VDR, zejména hypokalcemických 1,25(OH)₂D₃ analogů, jako pravděpodobných kandidátů pro prevenci nebo léčbu infekcí. atraktivní strategie ke zlepšení léčby autoimunitních onemocnění a snížení rizika vzniku infekcí.