Aktuálně se věnuji tématu války na Ukrajině a v Rusku. Najdete tu také téma zdraví a COVID.

Vitamin D3: Užitečný imunomodulátor (10/2011) díl 1.

19. 3. 2021 18:29
Rubrika: Zdraví | Štítky: zdraví , vitamín D3

Zdroj: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3194221/

Datum zveřejnění: 10/2011

Překlad: Google + já.

Kontrola překladu: bude provedena

Odkazy: ostraněny

Počet dílů: 5

Obrázky: Pro vyšší rozlišení obrázků najeďte na výše uvedený zdroj, dá se na to kliknout.

 

Abstrakt

Aktivní metabolit vitaminu D, 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)2D3], se podílí na metabolismu vápníku a fosfátů a má velké množství biologických účinků. Vitamin D3 inhibuje sekreci parathormonu, adaptivní imunitu a proliferaci buněk a současně podporuje sekreci inzulínu, vrozenou imunitu a stimuluje buněčnou diferenciaci. Úloha vitaminu D3 v imunoregulaci vedla ke konceptu dvojí funkce jako důležitého secosteroidního hormonu pro regulaci homeostázy vápníku v těle i jako základní organické sloučeniny, u níž bylo prokázáno, že má zásadní vliv na imunitní odpovědi. Změněné hladiny vitaminu D3 byly podle nedávných observačních studií spojeny s vyšší náchylností k poruchám imunitního systému a zánětlivým onemocněním. Tento přehled uvádí nový vývoj se specifickým odkazem na metabolické a signální mechanismy spojené s komplexními imunoregulačními účinky vitaminu D3 na imunitní buňky.

Klíčová slova: adaptivní imunita, imunitní buňky, imunoregulace, vrozená imunita, vitamin D3

Úvod

Vitamin D3 [1,25(OH)2D3], je pleiotropní hormon, který reguluje homeostázu vápníku v organismu, indukuje diferenciaci a inhibuje proliferaci různých normálních a rakovinných buněk. Důkazy naznačují různé role vitaminu D a jeho aktivních metabolitů ve velkém počtu tkání. Téměř každá tkáň v těle má receptory pro aktivní formu vitaminu D, 1,25 dihydroxyvitaminu D3 [1,25(OH)2D3] nebo kalcitriolu. Imunomodulační role pro 1,25(OH)2D3 byla navržena před více než 25 lety. Tato nejnovější funkce byla v podstatě založena na zjištění, že monocyty / makrofágy od pacientů postižených sarkoidózou granulomatózního onemocnění konstitutivně syntetizují aktivní formu vitaminu D3 [1,25(OH)2D3] z prekurzoru 25-hydroxyvitamínu D (25OHD), stejně jako na datech indikujících, že receptor pro vitamin D (VDR) je detekovatelný v aktivovaných, proliferujících lymfocytech. Nicméně teprve nedávno byl získán jasnější obraz o funkci 1,25(OH)2D3 jako determinantu imunitní reakce. Rozhodující role 1,25(OH)2D3 v imunitním systému byla potvrzena dalšími důkazy. Zaprvé je intrakrinní indukce antimikrobiální aktivity 1,25(OH)2D3 klíčovou funkcí reakce monocytů / makrofágů na infekci. Zadruhé, neoptimální stav vitaminu D je běžnou zvláštností mnoha populací po celém světě, s možnou podporou monocytového / makrofágového metabolismu 25OHD a následnou syntézou a působením 1,25(OH)2D3. Tato pozorování naznačují mechanismus, při kterém 1,25(OH)2D3 produkovaný monocyty může působit na sousední T buňky nebo B buňky, ale důsledky takového systému na normální imunitní regulaci jsou stále nejasné. V současné době je známo, že kožní imunita je řízena ultrafialovým (UV) zářením, které ovlivňuje keratinocyty, buňky prezentující antigen, jako jsou epidermální Langerhansovy buňky a T lymfocyty. Periferní regulační T buňky reagují na podněty prostředí, včetně UV záření. Funkce efektoru T-buněk závisí na aktivačním stavu Langerhansových buněk, který může být ovlivněn UV zářením. Po setkání s exogenními antigeny epidermální Langerhansovy buňky migrují do lymfatických uzlin odvádějících kůži, kde prezentují antigeny získané z kůže naivním T buňkám, což vede k diferenciaci efektorových T-buněk. Regulační T buňky indukované UV zářením jsou expandovány kožními Langerhansovými buňkami vystavenými UV záření. Nedávno bylo prokázáno, že epidermální exprese 1,25(OH)2D3 spojuje prostředí s imunitním systémem prostřednictvím expanze regulačních T buněk CD4 + CD25 + . Poté je třeba down-regulovat kožní imunitní odpovědi zprostředkované T-buňkami. V této souvislosti hrají regulační T buňky CD4 + CD25 + důležitou roli při potlačení buněčných imunitních odpovědí prostřednictvím inhibice proliferace T-buněk. V tomto scénáři je 1,25(OH)2D3 inhibitorem zrání dendritických buněk (DC), nejúčinnějších buněk prezentujících antigen, a působí přímo na T lymfocyty a inhibuje tak proliferaci T-buněk. Signalizace 1,25(OH)2D3 potlačuje transkripci genů kódujících klíčové T pomocné cytokiny typu 1 (Th1), jako je interferon-y (IFN-y) a interleukin-2 (IL-2). Čistým účinkem 1,25(OH)2D3 je polarizace T-pomocných reakcí směrem k regulativnějšímu fenotypu Th2, který je považován za klíčovou složku jeho schopnosti potlačovat autoimunitní reakce řízené Th1. V tomto přehledu hodláme zveřejnit základní funkce výroby 1,25(OH)2D3. Dále poskytneme přehled současných dostupných poznatků týkajících se molekulárních mechanismů účinku, role v imunologické funkci a terapeutického využití vitaminu D3 u mnoha onemocnění charakterizovaných zánětem.

Syntéza vitaminu D3

Dvě hlavní formy vitaminu D jsou vitamin D2 (nebo ergokalciferol) a vitamin D3 [1,25(OH)2D3] známý také jako cholekalciferol nebo kalcitriol. Vitamin D2 je syntetizován rostlinami a houbami a neprodukuje se u obratlovců, zatímco 1,25(OH)2D3 se produkuje v relativně velkém množství u lidí a u většiny obratlovců. Hlavní zdroj 1,25(OH)2D3 se vyskytuje v průběhu fotosyntézy v kůži, při které UV světlo katalyzuje první krok v biosyntéze 1,25(OH)2D3 a přeměňuje 7-dehydroxycholesterol na pre-vitamin D3, následovaná spontánní a teplotně závislou izomerací na syntézu 1,25(OH)2D3. K dosažení biologicky aktivní formy musí být vitamin D3 nejprve hydroxylován v játrech na 25-hydroxyvitamin D3 [25(OH)D3] 6 v poloze uhlíku 25 pomocí 25-hydroxylázy. Několik izoforem cytochromu P450 (CYP) (včetně mitochondriálních CYP27A1 a mikrozomálních CYP2R1, CYP3A4 a CYP2J3) provádí tento hydroxylační krok, ale CYP2R1 je považován za vysoce afinitní 25-hydroxylázu. 7 Kalcidiol je poté transportován krevním řečištěm do proximálního tubulu ledviny, kde je hydrolyzován v poloze 1α za vzniku kalcitriolu (1,25 α-dehydrossicolecalciferol), enzymem 25-hydroxyvitamin D-1 α-hydroxyláza (CYP27B1), jehož hladiny zvyšuje paratyroidní hormon vylučovaný příštítnými tělísky, který je stěžejním aktivátorem CYP27B1 v buňkách proximálního tubulu. Poté se syntetizovaný kalcitriol uvolňuje do krevního řečiště. Zachování dostatečných hladin 25OHD v krvi je nutné pro regulaci 1,25(OH)2D3 velkého počtu fyziologických funkcí jiných než jeho klasických účinků v kostním minerálním metabolismu.

Dráhy vitaminu D3

Působení vitaminu D jak na kosterní funkce, tak na homeostázu příštítných tělísek nemusí být výhradně prostřednictvím jeho endokrinní funkce. Biologický účinek 1,25(OH)2D3 se provádí vazbou na receptory VDR a retinoid X receptor-α (RXR-α) v jádru různých buněk těla. VDR je jaderný receptor a ligandem aktivovaný transkripční faktor a je členem nadrodiny nukleárních hormonálních receptorů. Funguje jako transkripční faktor aktivovaný ligandem, který váže specifické prvky sekvence DNA. Tento receptor je přítomen v mnoha buňkách imunitního systému, včetně monocytů, stejně jako stimulovaných makrofágů, DC, přirozených zabíječských buněk a aktivovaných B a T buněk a je zapojen do mnoha procesů, jako je proliferace a diferenciace. VDR se skládá z vysoce konzervované domény vázající DNA a domény vázající α-šroubovicový ligand. VDR vázaný na ligand aktivuje transkripci heterodimerizací s RXR, což je nezbytné pro vysoce afinitní vazbu DNA k rozpoznání prvků odpovědi na vitamin D (VDRE) umístěných v regulačních oblastech cílových genů 1,25D (Obr. 1). Ligandem vyvolaná konformační změna heterodimerů VDR – RXR vede k disociaci korepresorových proteinů, jako je korepresor jaderných receptorů (NCoR), a usnadňuje interakci s členy rodin aktivátorů CBP / p300 a p160, včetně ko-aktivátorů steroidních receptorů aktivátory-1, transkripční zprostředkující faktor 2 a koaktivátory-3 aktivované receptorem. Tento aktivovaný komplex poté získává koaktivátorový komplex, známý jako proteinový komplex interagující s receptorem vitaminu D a další koregulační proteiny, které řídí modifikace histonu, remodelaci chromatinu, vazbu RNA polymerázy II a indukují výměnu koaktivátoru v transkripční komplex promotorů reagujících na VDR (Obr. 1). Navíc, 1,25(OH)2D aktivuje některé intracelulární signální cesty, nazvané ‚rychlé‘ buněčné odezvy. Komplex VDR + RXR + 1,25(OH)2D3, zaměřený na DNA sekvenci VDRE, vyžaduje dostatečnou hladinu 1,25(OH)2D pro podporu signalizace VDR. Jeho schopnost vázat se na transportní protein, konkrétně na protein vázající vitamin D, mu umožňuje dosáhnout dalších oblastí, které budou jeho cílem. Tyto efekty vytvářejí prostředí vhodné pro genovou transkripci. Kromě toho VDR – RXR interaguje s represorem interagujícím s VDR na prvku typu E-box negativních VDRE, který obsahuje motiv podobný CANNTG. Takové interakce v E-boxu indukují přepínání koregulátoru, zahrnující disociaci p300 ko-aktivátoru a asociaci histonového deacetylátorového korepresorového komplexu, což má za následek ligandem indukovanou transrepresi. Kromě exprese hojného 1,25(OH)2D3 receptoru (VDR) vykazují buňky z příštítných tělísek a kostotvorné osteoblasty významné hladiny aktivity CYP27B1. Ve výsledku jsou některé kalciotropní účinky vitaminu D výsledkem lokalizované přeměny 25OHD na 1,25(OH)2D3, a proto jsou výsledkem intrakrinní, nikoli endokrinní, signalizace VDR. Buněčně specifická nebo tkáňově specifická transreprese CYP27B1 pomocí 1α, 25-(OH)2D3 může zahrnovat četné VDRE nalezené v relativně promotorových proximálních místech, které zvyšují smyčky chromatinu a interakce s proteinovými superkomplexy různých transkripčních schopností. Mezi další mechanismy transreprese patří asociace mezi transkripčním faktorem Williamsova syndromu, včetně komplexu nukleosomového shromáždění, multifunkčního komplexu remodelace chromatinu závislého na ATP a methylace DNA indukované VDR a a VDR. Mezi intracelulární signální dráhy 1,25(OH)2D3 patří protein kináza C, fosfatidylinositol 3-kináza (PI3-kináza), cesta závislá na vápníku a tři skupiny mitogenem aktivovaných proteinových kináz. Zatím není jasné, zda aktivace signálních transdukčních drah indukovaná 1,25(OH)2D3 vede k jakýmkoli modifikacím proteinu VDR. Bylo navrženo, že Erk1 je schopen fosforylovat VDR. Kromě toho, některé údaje ukazují, že v odpovědi na 1,25(OH)2D ošetření, VDR interaguje s PI3-kinázy, jeho následný prvek Akt kinázou a Src kinázy. Aktivace Src kinázy byla popsána v různých modelech buněčné linie. Není známo, jak lze spojit aktivaci Src a PI3-kinázy a jejich fyzickou interakci s VDR (Obr). Intracelulární lokalizace VDR byla předmětem některých kontroverzí, protože není zcela stanoveno, zda aktivace signálních transdukčních drah indukovaných 1,25(OH)2D3 vede k jakýmkoli modifikacím proteinu VDR nebo pokud je VDR translokována do buněčného jádra v reakci na 1,25(OH)2D, nebo pokud nepřetržitě kyvadlově přechází mezi cytosolem a jádrem nebo pokud jej 1,25(OH)2D zachytí uvnitř jádra (Obr). Exprese VDR v buňkách se zvyšuje v reakci na 1,25(OH)2D3, ale ne v každém typu cílové buňky, navzdory všem tkáním, kde VDR jsou potenciální cíle. VDR vázaný na ligand může také potlačovat transkripci. Například v přítomnosti 1,25(OH)2D3 mohou heterodimery VDR / RXR vytěsnit na DNA vázaný jaderný faktor aktivovaných T buněk, a tak potlačit expresi genu pro cytokiny. Klasická 1,25- (OH) 2 D3 genomová odpověď moduluje syntézu a akumulaci nových proteinů a vyvolává vhodnou buněčnou odpověď. Tyto události mohou být potlačeny inhibitory syntézy proteinů, jako je aktinomycin D nebo cykloheximid.

 

Biologický účinek 1,25(OH)2D3. Receptor vitaminu D vázaný na ligand (VDR) aktivuje transkripci heterodimerizací s RXR, což je nezbytné pro vysoce afinitní vazbu DNA k rozpoznávání prvků odpovědi na vitamin D (VDRE) umístěných v regulačních oblastech cílových genů 1,25D. Ligandem vyvolaná konformační změna heterodimerů VDR – RXR vede k disociaci korepresoru jaderných receptorů (NCoR) a usnadňuje interakci s členy rodin aktivátorů CBP / p300 a p160, včetně koaktivátorů steroidních receptorů-1 (SRC- 1), transkripční zprostředkující faktor 2 (TIF2) a koaktivátory aktivované receptorem 3 (RAC3). Tento aktivovaný komplex rekrutuje protein interagující s VDR (DRIP) a další koregulační proteiny, které kontrolují modifikace histonu, remodelaci chromatinu, Vazba RNA polymerázy II a iniciace transkripce. Komplex VDR + RXR + 1,25(OH)2D3, zaměřený na sekvenci DNA VDRE, vyžaduje dostatečnou hladinu 1,25(OH)2D pro podporu signalizace VDR. Acetylované histony uvolňují strukturu chromatinu, aby zpřístupnily DNA a umožnily zahájení transkripce cílového genu.

 

1,25(OH)2D3 intracelulární signální dráha. V reakci na 1,25(OH)2D ošetření viramin D receptor (VDR) interaguje s fosfoinositid 3 (PI3) -kinase, jeho následný prvek Akt kinázou a Src kinázy. Exprese VDR v buňkách se zvyšuje v reakci na 1,25(OH)2D3. Není známo, zda je VDR translokována do buněčného jádra v reakci na 1,25(OH)2D, nebo zda je nepřetržitě dopravována mezi cytosol a jádro, nebo zda jej 1,25(OH)2D zachycuje uvnitř jádra. V přítomnosti 1,25(OH)2D3 mohou heterodimery VDR / RXR vytěsnit na DNA vázaný jaderný faktor aktivovaných T buněk.

Další díl

díl 2. Vitamin D3 a imunitní buňky

 

Zobrazeno 171×

Komentáře

Napsat komentář »

Pro přidání komentáře se musíš přihlásit nebo registrovat na signály.cz.

Štítky

Autor blogu Grafická šablona signály.cz