signály.cz Registrace Přihlášení
Aktuálně se věnuji tématu války na Ukrajině a v Rusku. Najdete tu také téma zdraví a COVID.

Vitamin D3 a imunitní buňky (10/2011) díl 2.

radim24
19. 3. 2021 18:34
Rubrika: Zdraví | Štítky: zdraví , vitamín D3

Zdroj: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3194221/

Datum zveřejnění: 10/2011

Překlad: Google + já.

Korektura překladu: bude provedena

Odkazy: odstraněny

Počet dílů: 5

Obrázky: Pro vyšší rozlišení obrázků najeďte na výše uvedený zdroj, dá se na to kliknout.

 

Předchozí díl:

díl 1. Vitamin D3: Užitečný imunomodulátor

 

Vitamin D3 a imunitní buňky

Zjištění, že většina buněk imunitního systému, včetně makrofágů, B a T lymfocytů, neutrofilů a DC, má VDR, hlavně po aktivaci, vyvolalo myšlenku, že vitamin D má pleiotropní účinky na imunitní buňky. Některé akce nezávislé na transkripci VDR hrají klíčovou roli v regulaci imunitního systému.

Aktivace VDR v imunitních buňkách

V imunitních buňkách vede aktivace VDR k produkci následných genových produktů a vyvolává silné antiproliferativní, pro-diferenciační a imunomodulační účinky. Uvádí se, že několik důležitých intracelulárních drah je inhibováno 1,25(OH)2D3. Tlumivý účinek 1,25(OH)2D3 na jaderné dráhy faktoru-kB (NF-kB), signalizační byl pozorován u T-buněk, monocytů nebo makrofágů, a může ovlivnit expresi různých základních sekretované molekuly na buňku povrch. NF-kB dráha však obecně není potlačena 1,25(OH)2D3 v aktivovaných B buňkách, jak je hodnoceno analýzou exprese různých genů ovlivněných touto signální cestou. Hodnocení exprese dalších transkripčních regulátorů, včetně Paired box-5 (PAX-5), B-buněčného lymfomu 6 (BCL-6), aktivace vyvolané cytidindeaminázy (AID), proteinu zrání vyvolaného B lymfocyty 1 (Blimp1), Bylo pozorováno, že protein 3 (MTA3) asociovaný s metastázami a IFN-regulační faktor 4 (IRF4) nejsou ovlivněny 1,25 (OH) 2 D3. Zatímco exprese proteinu 1 vázajícího se na X-box (XBP1) se zdá být skromná, ale významně down-regulovaná 1,25(OH)2D3. Kromě toho je exprese mRNA endoplazmatického retikula na jádro signalizující 1 (ERN1), která je nutná pro zpracování mRNA XBP1 do sestřižené formy, která kóduje stabilnější a aktivnější protein, je také down-regulována 1,25(OH)2D3. Inhibiční účinek 1,25(OH)2D3 na expresi mRNA XBP1 a ERN1 může alespoň částečně vysvětlit větší inhibiční účinek vitaminu D na sekreci imunoglobulinu a detekci plazmatických buněk ve srovnání s jeho skromnější inhibicí diferenciace fenotypicky definovaných plazmatických buněk. Inhibice expresí XBP1 a ERN1 však není dostatečná k vysvětlení inhibice generování jak plazmatických buněk, tak postmoderovaných paměťových buněk, jakož i pokračující proliferace aktivovaných B buněk 1,25 (OH) 2 D3.

Vitamin D3 a monocyty / makrofágy

Důležitost vazby mezi vitaminem D3 a vrozenou imunitou byla zdůrazněna studiemi, které ukazují, že reakce monocytů / makrofágů na bakteriální infekci byly silně stimulovány 1,25(OH)2D3 po indukci jak VDR, tak CYP27B1. Další studie u pacientů se sarkoidózou s granulomatózní chorobou poskytly další souvislost mezi vitaminem D a funkcí monocytů / makrofágů. Makrofágy izolované ze sarkoidního granulomu nebo z tekutiny na výplach plic byly schopné syntetizovat 1,25 (OH) 2 D3 z prekurzoru 25OHD. 36 Přítomnost aktivity CYP27B1 v sarkoidních makrofágech poskytla vysvětlení pro zvýšené cirkulující hladiny 1,25(OH)2D3, které se často vyskytují u pacientů s tímto onemocněním. 37 Makrofágová syntéza 1,25 (OH) 2 D3 se jeví jako běžná u granulomatózních onemocnění a také u několika typů nádorů zahrnujících významnou infiltraci makrofágů. 38 Makrofágy obsahují oba enzymy nezbytné k místní produkci 1,25 (OH) 2 D3, což vede k intrakrinním a parakrinním účinkům. 39 Schopnost 1,25 (OH) 2 D3 stimulovat diferenciaci monocytických prekurzorů na zralejší buňky podobné makrofágům byl jedním z prvních objevů naznačujících imunoregulační roli 1,25 (OH) 2 D3. 40 Bylo navrženo, že hojná exprese VDR monocyty senzibilizuje tyto buňky na diferenciační účinky 1,25 (OH) 2 D3, což poskytuje autokrinní mechanismus „rychlého převodu vpřed“ pro následné zrání buněk na makrofágy. Zajímavé je, že 1,25 (OH) 2 D3 reguluje expresi faktoru stimulujícího kolonie granulocyty – makrofágy a stimuluje makrofágy k produkci imunosupresiva prostaglandinu E 2 . Je pozoruhodné, že nedostatek vitaminu D zhoršuje schopnost makrofágů zrát, produkovat specifické povrchové antigeny, které se-regulace membránové exprese hlavního histokompatibilního komplexu molekul třídy II (MHC-II), 41 pro generování fosfatázy lysozomálního enzymu kyseliny a vylučovat H 2 O 2 , základní nástroje pro jejich antimikrobiální funkci. 42 Naproti tomu přidání 1,25 (OH) 2 D3 zvyšuje expresi makrofágově specifických povrchových antigenů a lysozomálního enzymu kyselé fosfatázy. Kromě toho stimulace jejich funkce „oxidačního výbuchu“ zvyšuje chemotaxi a fagocytózu. 43 1,25 (OH) 2 D3 moduluje makrofágové reakce a brání jim v uvolňování více zánětlivých cytokinů a chemokinů, než je požadováno. 44 Monocyty izolované z normálních lidských mononukleárních buněk periferní krve (PBMC) jsou snadno schopné syntetizovat 1,25 (OH) 2, D pokud se nechají reagovat s cytokiny, jako je IFN-y, 45 nebo bakteriální antigeny, jako je lipopolysacharid. 46 Přítomnost CYP27B1 v makrofágech je zásadní pro fyziologický účinek 1,25 (OH) 2 D3 v imunoregulaci. V aktivovaných makrofágech není exprese CYP27B1 regulována homeostatickými signály Ca 2+, ale je regulována imunitními vstupy, zejména IFN-y a agonisty Toll-like receptoru (TLR), receptorů pro rozpoznávání vzorců. 43 Microarray studie prokázaly, že signalizace prostřednictvím lidských makrofágových TLR1 / 2 heterodimerů stimulovaných bakteriálními lipopeptidy indukovala expresi jak CYP27B1, tak VDR. To kriticky činí imunitní systém citlivý na cirkulující hladiny 25D. 47 A co je nejdůležitější, v TLR2 / 1-stimulované lidské makrofágy kultivovány v přítomnosti lidského séra, po proudu VDR-řízené reakce byly silně závislé na 1,25 (OH) v séru 2 koncentrace D3 47 (Obr). Odezvy řízené VDR, oslabené nebo chybějící u jedinců s nedostatkem vitaminu D, byly obnoveny suplementací 1,25 (OH) 2 D3. V souladu s těmito nálezy byly hladiny 1,25 (OH) 2 D3 v séru afroameričanů výrazně nižší než hladiny kavkazských Američanů. 48 Tento důkaz potvrzuje prokázání závislosti imunitních odpovědí na cirkulujících hladinách 1,25 (OH) 2 D3. Exprese koreceptoru TLR4, CD14, je silně regulována 1,25 (OH) 2 D3 v lidských buňkách. 49 Několik prací ukazuje korelaci mezi indukcí pomocí LPS a expresí CYP27B1 prostřednictvím komplexů receptorů TLR4 / CD14. 43 Kromě toho léčba 1,25 (OH) 2 D3 v lidských monocytech inhibuje expresi vrozených imunitních receptorů TLR2, TLR4 a TLR9 a mění produkci IL-6 závislou na TLR9. 50 promotor-reportér analýza událostí podílejí na regulaci transkripce CYP27B1 naznačuje, že TLR4 zprostředkovaná indukce tohoto enzymu zahrnuje JAK-STAT, MAP kináza a NF-kB drah. 43 Nicméně další studie naznačují, že indukce TLR2 / 1 prostřednictvím CYP27B1 nastává nepřímo v důsledku IL-15 indukovaného TLR2 / 1, který je silným induktorem CYP27B1. 51 Srovnatelným způsobem IL-17 zvyšuje indukci kathelicidinu zprostředkovanou 1,25 (OH) 2 D3, i když se zdá, že tato odpověď nezahrnuje transkripční regulaci CYP27B1 nebo zvýšenou citlivost VDR. 52 Ošetření lidských monocytů 1,25 (OH) 2 D3 potlačilo expresi jak TLR2, tak TLR4 mRNA a proteinu způsobem závislým na čase a dávce. 53 , 54 Je překvapivé, že zatímco 1,25 (OH) 2 D3 podporuje antimikrobiální aktivity myeloidních buněk, tento hormon také inhibuje expresi TLR2 a TLR4 na monocytech, čímž indukuje stav hypo-reakce na molekulární vzorce spojené s patogeny. Předpokládalo se, že k tomu došlo jako mechanismus negativní zpětné vazby, zabraňující nadměrné aktivaci TLR a zánětu v pozdější fázi infekce. 53 Proto taková down-regulace receptorů pro rozpoznávání vzorů 1,25 (OH) 2 D3 v buňkách prezentujících antigen může přispět ke schopnosti 1,25 (OH) 2 D3 zmírnit abnormální Th1-řízené zánětlivé reakce a potenciální downstream autoimunita. 55 Tento důkaz částečně poskytuje molekulární základ pro zvýšenou produkci 1,25 (OH) 2 D3 makrofágy u granulomatózních onemocnění, jako je sarkoidóza. 56 Bylo prokázáno, že 1,25 (OH) 2 D3 je přímým induktorem exprese genu kódujícího NOD2 / CARD15 / IBD1 v buňkách monocytárního a epiteliálního původu. 57 Toto rozpoznávání receptoru detekuje muramyl dipeptid (MDP), rozpis lysozomální produkt bakteriálního peptidoglykanu společné pro Gram-negativních a gram-pozitivní bakterie. MDP-indukovaná aktivace NOD2 stimuluje NF-kB, který indukuje expresi defensinu β 2 genu. 57 Jedna dosud málo studovaná cesta se týká enzymu 24-hydroxylázy (CYP24), o kterém se předpokládá, že funguje deaktivací 1,25 (OH) 2 D3. Je pozoruhodné, že zatímco exprese CYP24, mitochondriálního enzymu, který iniciuje katabolismus 1,25 (OH) 2 D3, je mimořádně citlivá na přítomnost 1,25 (OH) 2 D3, smyčka negativní zpětné vazby se v makrofágech jeví jako defektní. Gen pro 24-hydroxylázu je účinně indukován 25OHD po aktivaci monocytů TLR2 / 1. 58 Forma sestřihové varianty (CYP24-SV), která kóduje zkrácený enzym postrádající kritickou N-koncovou mitochondriální směrovací sekvenci, byla navržena jako nový mechanismus pro indukovanou expresi 1,25 (OH) 2 D3 v makrofázích. 59 Nicméně, zatímco exprese CYP24 transkriptů je vyvolána 1,25 (OH) 2 D3 v makrofázích jako v jiných buňkách, odpovídající enzymatická aktivita je prakticky nezjistitelné. 59 I když se substrát vazebné kapse CYP24-SV je zřejmě funkční enzym, uvězněný v cytosolu, je katalyticky neaktivní. To naznačuje, že v makrofágech je udržována signalizace 1,25 (OH) 2 D3 po delší dobu, což by bylo výhodné pro potírání intracelulárních patogenů, jako je Mycobacterium tuberculosis . 51 Ve skutečnosti 1,25 (OH) 2 D3 významně tlumí expresi matrixových metaloproteináz (MMP) 7 a 10, potlačuje sekreci MMP-7 a významně inhibuje sekreci a aktivitu MMP-9 PBMC infikovanými M. tuberculosis . Také 1,25 (OH) 2 D3 indukuje sekreci IL-10 a prostaglandinu E 2 z PBMC infikovaných M. tuberculosis . 60 1,25 (OH) 2 D3 dramaticky indukuje genetickou expresi antimikrobiálních peptidů (AMP), jako jsou defensiny a kathelicidin (hCAP), v lidských monocytech, neutrofilech a jiných lidských buněčných liniích 61 , 62 (Obr. 4a). AMP vykazují široké spektrum antimikrobiálních a antivirových aktivit včetně viru chřipky. 63 Tato endogenní antibiotika přímo ničí napadající mikroorganismy. Nedávné zprávy zdůraznily význam hCAP jako cíle pro vitamin D. HCAP byl identifikován jako cíl transkripční regulace pomocí 1,25 (OH) 2 D3 ligandovaného VDR v tom, že jeho genový promotor obsahuje funkční VDRE 61 , 62 (Obr). Tato VDRE se vyskytuje v malé zaměnitelné sekvenci jaderných prvků, která se zdá být přítomna pouze v promotoru genu pro kathelicidin u vyšších primátů, což naznačuje, že regulace 1,25 (OH) 2 D3 tohoto aspektu vrozené imunity je nedávným vývojovým vývojem. 64 Indukce hCAP po lokalizované syntéze 1,25 (OH) 2 D3 má dvojí výhodu v podpoře tvorby autofagozomů při současném zvýšení usmrcování bakterií po fúzi s lysozomy za vzniku autolysozomů 65 (Obr).

Odpovědi imunitních buněk na patogeny: 25-hydroxyvitamin D (25OHD) váže protein vázající vitamin D (VDBP), poté se uvolňuje do cytosolu a převádí se na 1,25 (OH) 2 D3 v mitochondriích. Vitamin D spouští detekci patogenů prostřednictvím komplexu Toll-like receptor 2/1 (TLR2 / 1). Intracelulární 1,25 (OH) 2 D3 generovaný působením 25-hydroxyvitamin D-1 α-hydroxylázy (CYP27B1) interaguje s 1,25 (OH) 2 D3 receptorem (VDR). Aktivace VDR vede k indukci cathelicidin, která je cílem pro regulaci transkripce 1,25 (OH) 2 D3-liganded VDR. Indukce cathelicidin následující lokalizované syntézu 1,25 (OH) 2 D3 podporuje tvorbu autofagozomů a zvyšuje bakteriální zabíjení následující generace autolysosomes.

 

Účinky vitaminu D na imunitní buňky: a) makrofágy a dendritické buňky; (b) T lymfocyty, regulační T (Treg) lymfocyty, B lymfocyty. CCR6, CCR10, chemokinový receptor; CLA, konjugovaná kyselina linolová; CDK-4, -6, cyklin-dependentní kináza; ERN1, endoplazmatické retikulum k signalizaci jádra-1; FOXP3, skříň vidlice P-3; GM-CSF, faktor stimulující kolonie granulocytů – makrofágů; DC, dendritické buňky; Forma varianty sestřihu CYP24-SV, 24-hydroxylázy; CYP27B1, 25-hydroxyvitamin D-1 a-hydroxyláza; Ig, imunoglobulin; iNOS, indukovatelné syntázy oxidu dusnatého; IFN-y, interferon-y; IL-1, interleukin-1; LPS, lipopolysacharid; MHC-2, hlavní histokompatibilní komplex-2; MMP-7, matrix metaloproteináza-7; M. tb, Mycobacterium tuberculosis ; NF-kB, nukleární faktor-kB; NOD2 / CARD15 / IBD1, oligomerizační doména vázající nukleotidy obsahující 2 / aktivační a náborové domény kaspázy / zánětlivé onemocnění střev 1; Tregs, regulační T buňky; PAMP, molekulární vzorce spojené s patogenem; PBMC, mononukleární krev v periferní krvi; PLC-y1, fosfolipáza C-y1; PGE 2 , prostaglandin E 2 ; TCR, receptor T-buněk; TLR-2, toll-like receptor-2; TGF-β 1 , transformující růstový faktor-p 1 ; TNF-a, nádorová nekróza-a; VDR, 1,25 (OH) 2 D3 receptor; Th-1, T pomocník typu 1; XBP1, X-box vázající protein-1.

 

Konfliktní výsledky se týkají úlohy signalizace 1,25 (OH) 2 D3 při kontrole infekce HIV. Je pozoruhodné, že hCAP inhibuje replikaci řady izolátů HIV 63 a lidské homology snižují infekčnost lentivirových vektorů, 66 což naznačuje, že signalizace vitaminu D by mohla vyvolat antiretrovirovou aktivitu. Regulace indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS) také potenciálně přispívá k antimikrobiálním účinkům 1,25 (OH) 2 D3, ale dosud byly hlášeny různé údaje, od indukce zprostředkované 1,25 (OH) 2 D3 exprese iNOS v lidské buněčné linii podobné makrofágům, k dokumentovaným inhibičním účinkům 1,25 (OH) 2 D3 na tento enzym 67 (Obr. 4a). Důkazy o tom, že polycyklický aromatický uhlovodík benzo [a] pyren, významný produkt kouření cigaret, oslabuje indukci makrofága hCAP zprostředkovanou vitaminem D způsobem závislým na VDR stimulací exprese 24-hydroxylázy a 1,25 (OH) 2 Katabolismus D3 68 rovněž zdůrazňuje význam spojení mezi vitaminem D3 a vrozenou imunitou. Přesný mechanismus, kterým k tomu dochází, ještě není třeba určit, ale tato data naznačují, že některé toxické sloučeniny aktivně poškozují imunitu zprostředkovanou 1,25 (OH) 2 D3.

Vitamin D3 a DC

DC jsou heterogenní, pokud jde o jejich umístění, fenotyp a funkci. Obecně jsou rozděleny do dvou skupin podle jejich původu: myeloidní (mDC) a plazmacytoidní (pDC). Exprimují různé typy cytokinů a chemokinů a mají komplementární účinky na reakce T-buněk. Typicky jsou mDC cenné buňky prezentující antigen 69 a pDC jsou více spojeny s imunitní tolerancí. 70 purifikovaných tkání DC exprimuje VDR. 71 Data z DC odvozených od monocytů (moDC) dokazují, že velká množství VDR exprimovaná v lidských monocytech jsou následně v průběhu diferenciace a zrání moDC snížena. 72 Vzhledem k tomu, že se exprese a aktivita CYP27B1 zvyšuje, jak se DC diferencují směrem ke zralému fenotypu. 73 Tato vzájemná organizace exprese CYP27B1 a VDR může být užitečná u zralých DC prezentujících antigen a může být relativně necitlivá na 1,25 (OH) 2 D3, což umožňuje indukci počáteční odpovědi T-buněk. 73 Následné studie používající Langerhansovy buňky, populace DC izolované z kůže, poskytly důkazy o tom, že 1,25 (OH) 2 D3 může působit k zeslabení prezentace antigenu. 74 Později bylo zjištěno, že léčba lidských moDCs 1,25 (OH) 2 D3 nebo analogy má hluboký dopad na změny morfologie a funkce vyvolané zráním, 2 , 72 a tím potlačuje jejich schopnost prezentovat antigen T buňkám. 1,25 (OH) 2 D3 negativně reguluje diferenciaci, zrání a imunostimulační kapacitu DC snížením exprese MHC třídy II, CD40, CD80 a CD86 75 a maturačních proteinů CD1a a CD83. 76 Kromě toho 1,25 (OH) 2 D3 snižuje syntézu IL-6, IL-12 a IL-23. 77 lipopolysacharidu indukované zrání lidských moDCs v přítomnosti 1,25 (OH) 2 D3 generuje tolerogenních DC. 76 , 78 Proto indukce VDR na DC modifikuje jejich fenotyp a funkci, zvyšuje jejich tolerogenicitu v adaptivní imunitní odpovědi a snižuje produkci IL-12p70. Když jsou znovu stimulovány, T buňky primované s 1,25 (OH) 2 D3 ošetřenými moDC vykazují up-regulaci CD152 (CTLA-4), zhoršenou proliferaci a produkci IFN-y, které nemohly být zachráněny vysokým množstvím exogenního IL-2. 73 , 78 Funkční analýzy ukazující, že léčba 25OHD3 potlačuje zrání DC a inhibuje proliferaci T-buněk, potvrzují existenci intrakrinní dráhy pro vitamin D podobnou té, která byla pozorována u makrofágů. Anergické T buňky, indukované nezralými 1,25 (OH) 2 D3 ošetřenými moDC, exprimují zvýšené hladiny proteinu 3 vidlicového boxu (FOXP-3) a vykazují nespecifickou supresorovou aktivitu vůči antigenu. Tato anergie T-buněk je nespecifická vůči antigenu, protože opětovná stimulace zralými DC odvozenými od druhého dárce, nesouvisející s DC použitými k primování, také vedla k hypo-reakci T-buněk, 76 a je v pozoruhodném kontrastu s T - buněčná anergie indukovaná IL-10 DC. 79 Tolerogenní účinky 1,25 (OH) 2 D3 a jeho analogů byly také pozorovány na myších DC in vitro 80 , 81 a in vivo. 82 , 83 Tolerogenní DC indukované léčbou agonisty VDR podporují regulační buňky CD4 + CD25 + FoxP3 + T, které jsou schopné zprostředkovat transplantační toleranci a zastavit vývoj autoimunitních onemocnění. 84 Účinek na produkci IL-10 je kontroverzní, několik zpráv popisuje pokles, zatímco jiné potvrzují zvýšenou produkci. 78 , 85 1,25 (OH) 2 D3 vykonává svou modulační funkci na lidských zralých DC, moDC prostřednictvím inhibice aktivace a exprese NF-kB. 86 Je třeba poznamenat, že všechny studie in vitro prokazující účinek 1,25 (OH) 2 D3 na vrozenou imunitu byly provedeny přidáním exogenního 1,25 (OH) 2 D3 do buněčných kultur v hladinách nad fyziologickým rozsahem séra. Tato informace vyvolává otázku, zda existuje vitamin D ve fyziologických koncentracích v imunitní odpovědi hostitele. Je možné, že lokální intrakrinní syntéza 1,25 (OH) 2 D3 je účinnější při dosahování těchto odpovědí. Pokud jde o pDC, nebyla pozorována žádná zjevná imunitní reakce na 1,25 (OH) 2 D3, nevylučuje to roli vitaminu D při regulaci jejich reakcí. Alternativně může 1,25 (OH) 2 D3 syntetizovaný pDC regulovat toleranci prostřednictvím parakrinních účinků na T buňky exprimující VDR (Obr. 4a).

 

Další díl

díl 3. Lymfocyty vitaminu D3 a B

Sdílet:
Zobrazeno 152×

Komentáře

Napsat komentář »

Pro přidání komentáře se musíš přihlásit nebo registrovat na signály.cz.

Štítky

Autor blogu Grafická šablona signály.cz