Studie: Užívání Ivermectinu je spojeno s nižší úmrtností u hospitalizovaných pacientů s koronavirovou chorobou (2020)

Překlad studie o ivermektinu ze stránky: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7550891/

Užívání Ivermectinu je spojeno s nižší úmrtností u hospitalizovaných pacientů s koronavirovou chorobou 2020

Ivermektin ve studii COVID-19

Juliana Cepelowicz Rajter , MD, Michael S. Sherman , MD, FCCP, b Naaz Fatteh , MD, a Fabio Vogel , PharmD, BCPs, a Jamie Pytle , PharmD, a Jean-Jacques Rajter , MD a, c, *

Tento článek byl citován jinými články v PMC.

Abstrakt

Pozadí

Ukázalo se, že ivermektin inhibuje těžký akutní respirační syndrom replikace koronaviru 2 in vitro, což vedlo k použití mimo označení, avšak klinická účinnost nebyla dříve popsána.

Výzkumná otázka

Prospívá ivermektin hospitalizovaným pacientům s koronavirovou chorobou 2019 (COVID-19)?

Návrh studie a metody

Byly přezkoumány grafy po sobě jdoucích pacientů hospitalizovaných ve čtyřech nemocnicích Broward Health na Floridě s potvrzeným COVID-19 mezi 15. březnem a 11. květnem 2020, kteří byli léčeni ivermektinem nebo bez něj. Byly poskytnuty pokyny pro dávkování nemocničního ivermektinu, ale rozhodnutí o léčbě byla na uvážení ošetřujícího lékaře. Primárním výstupem byla úmrtnost v nemocnicích ze jakýchkoliv příčin. Sekundární výstupy zahrnovaly mortalitu u pacientů se závažným plicním postižením, míru extubace u mechanicky ventilovaných pacientů a délku pobytu. Těžké plicní postižení bylo definováno jako potřeba F io ₂  ≥ 50%, neinvazivní ventilace nebo invazivní ventilace při vstupu do studie. Logická regrese a shoda skóre sklonu byly použity k úpravě pro nejasnosti (angl. "confounders").

Výsledek

Bylo zkontrolováno dvě stě osmdesát pacientů, 173 léčených ivermektinem a 107 bez ivermektinu. Většina pacientů v obou skupinách také dostávala hydroxychlorochin, azithromycin nebo obojí. Univariantní analýza ukázala nižší úmrtnost ve skupině s ivermektinem (15,0% vs. 25,2%; OR 0,52; 95% CI 0,29-0,96; P  = 0,03). Úmrtnost byla také nižší u pacientů léčených ivermektinem se závažným plicním postižením (38,8% vs. 80,7%; OR 0,15; 95% CI 0,05-0,47; P  = 0,001). Nebyly nalezeny žádné významné rozdíly v míře extubace (pozn. tj. odstranění dýchací trubice z hrtanu) (36,1% vs. 15,4%; OR, 3,11; 95% CI, 0,88-11,00; P  = 0,07) nebo délce pobytu. Po vícerozměrné úpravě o zmatení (angl. "confounders") a rizika úmrtnosti zůstal rozdíl v úmrtnosti významný (OR 0,27; 95% CI 0,09-0,80; P  = 0,03). Do skupiny se shodou sklonu (angl. propensity = shoda "rozdílů v míře incidence upravené na základě skóre sklonu na 1", pozn.) bylo zahrnuto sto devadesát šest pacientů. Úmrtnost byla významně nižší ve skupině s ivermektinem (13,3% vs. 24,5%; OR, 0,47; 95% CI, 0,22-0,99; P  <0,05), což je 11,2% (95% CI, 0,38% -22,1%) absolutní snížení rizika , s počtem potřebným k léčbě 8,9 (95% CI, 4,5-263).

Výklad

Léčba Ivermectinem byla spojena s nižší úmrtností během léčby přípravkem COVID-19, zejména u pacientů se závažným plicním postižením. K potvrzení těchto zjištění jsou zapotřebí randomizované kontrolované studie.

Klíčová slova: hospitalizován COVID-19, nemocniční úmrtnost, ivermektin, mechanická ventilace, počet potřebných k léčbě, těžké postižení plic, přežití

Zkratky: COVID-19, koronavirová nemoc 2019; IQR, mezikvartilní rozsah; MAP, střední arteriální tlak; QTc, opravený QT interval; SARS-CoV-2, těžký akutní respirační syndrom koronavirus 2

Ivermectin byl dříve studován jako terapeutická alternativa pro virové infekce, přičemž údaje ukazují určitou aktivitu in vitro proti širokému spektru virů, včetně HIV, dengue, chřipky a viru Zika, pravděpodobně prostřednictvím inhibice importu jaderného importu α / β1 virové proteiny. ^{1 , 2 , 3} Wagstaff et al ⁴ prokázali, že ivermektin byl silným in vitro inhibitorem těžkého akutního respiračního syndromu koronaviru 2 (SARS-CoV-2), který vykazoval 99,8% snížení virové RNA po 48 hodinách. Zprávy lze najít na internetu lékařů po celém světě, kteří léčí koronavirovou chorobu 2019 (COVID-19) empiricky pomocí ivermektinu od konce dubna 2020. Podle ClinicalTrials.gov v současné době 37 studií zkoumá užitečnost ivermektinu v COVID-19. Účinnost ivermektinu in vivo při infekci SARS-CoV-2 u lidí však dříve nebyla hlášena.

O studii stručně ...

Otázka ze studie: Je ivermektin spojen s nižší úmrtností u pacientů hospitalizovaných s koronavirovou chorobou 2019 (COVID-19)?

Výsledky: Retrospektivní kohortní studie po sobě jdoucích pacientů hospitalizovaných s potvrzeným závažným akutním respiračním syndromem s infekcí koronavirem 2 v konsorciu pro čtyři nemocnice na jižní Floridě. Analýza ukázala statisticky významně nižší úmrtnost ve skupině léčené ivermektinem ve srovnání se skupinou léčenou obvyklou péčí (15,0% vs 25,2%).

Interpretace: Ivermectin byl spojen s nižší úmrtností během léčby pacientů s COVID-19, zejména u pacientů, kteří vyžadovali vyšší inspiraci kyslíkem nebo ventilační podporu.

Na konci 70. let byl ivermektin vyvinut jako nová třída léků k léčbě parazitárních infekcí. Původně používaný ve veterinární medicíně, brzy se zjistilo, že je bezpečný a účinný u lidí. Úspěšně se používá k léčbě onchocerkózy a lymfatické filariózy u milionů lidí po celém světě jako součást globálního programu dárcovství drog. Za posledních 30 let bylo celosvětově distribuováno přibližně 3,7 miliardy dávek ivermektinu v kampaních hromadného podávání léků. V současné době je ivermektin schválen pro použití u lidí v několika zemích k léčbě onchocerkózy, lymfatické filariózy, strongyloidiázy a svrabů. ¹

Na základě datového bezpečnostního listu pro ivermektin (New Drug Application Identifier: 50-742 / S-022) byly vedlejší účinky méně časté a omezené. Hlášené nežádoucí účinky s více než 1% výskytem zahrnovaly zvýšení alaninaminotransferázy ("Jeho hladina je zvýšená při onemocnění jater a také se její aktivita zvyšuje i při malém poškození jaterních buněk", pozn.) a aspartátaminotransferázy ("Nachází se kromě jater i v jiných buňkách, a to v srdečním svalu, kostrovém svalu, ledvinách, pankreasu a v červených krvinkách. Zvýšenou hladinu AST naměříme při poškození jaterních buněk a také stoupá při infarktu myokardu a dlouhotrvající fyzické námaze.." pozn.) (2%), nauzeu (2%), průjem (2%), snížený počet leukocytů (3%), periferní edém (3%), tachykardii (3%), závratě (3%) a svědění (3%). Farmakokinetická studie 166 pacientů uváděla nežádoucí účinky bolesti hlavy (6%), dysmenoreu (5,5%), příznaků infekce horních cest dýchacích (1,8%) a průjmu (1,8%). ⁵

Jít do:

Metody

Pacienti

V této studii byly posouzeny postupně po sobě jdoucí hospitalizovaní pacienti ve čtyřech nemocnicích souvisejících s Broward Health na jižní Floridě s laboratorně potvrzenou infekcí SARS-CoV-2 během jejich přijetí. Seznam potvrzených případů poskytli epidemiologická oddělení nemocnic. Data pro zápis se pohybovala od 15. března 2020 do 11. května 2020. Potvrzující testování bylo provedeno nasofaryngeálním výtěrem pomocí molekulárního testu COVID-19 pro detekci SARS-CoV-2 RNA schváleného pro nouzové použití Food and Drug Administration Emergency Use. Pacienti mladší 18 let a ti, kteří byli těhotní nebo uvězněni, byli ze sběru údajů vyloučeni na základě požadavků institucionálního kontrolního výboru. Byli také vyloučeni pacienti, kteří měli alespoň dvě oddělená přijetí, které je umístili do obou skupin.

Postupy studia

Záznamy byly abstrahovány čtyřmi autory (JCR, NF, JS a J.-JR) a všechna data byla následně zkontrolována a potvrzena hlavním autorem. Základní údaje byly shromážděny v době podání ivermektinu pro skupinu s ivermektinem; u skupiny s obvyklou péčí byla výchozí hodnotou buď doba podání hydroxychlorochinu, nebo, pokud se nepoužívá, v době přijetí. Shromážděné informace zahrnovaly výsledky testování COVID-19, demografické údaje pacientů, již existující komorbidní stavy, počáteční vitální funkce, laboratorní výsledky a použití kortikosteroidů, hydroxychlorochinu a azithromycinu k popisu kohorty a identifikaci potenciálních zmatků mezi skupinami. Závažnost plicního postižení byla hodnocena v době sběru základních údajů a byla kategorizována jako závažná nebo nezávažná. Pacienti byli považováni za osoby s plicním postižením, pokud vyžadovali F io ₂ 50% nebo více, nosní kyslík s vysokým průtokem, neinvazivní ventilaci nebo intubaci a mechanickou ventilaci. Nezávažná plicní kritéria zahrnovala pacienty, kteří nevyžadovali doplňkový kyslík nebo nízký F io ₂ (tj. Venturiho maska ​​40% nebo méně nebo až 6 l / min nosní kanyly s nízkým průtokem), nezávisle na laboratorních nálezech.

Pacienti byli rozděleni do dvou léčebných skupin podle toho, zda dostávali ivermektin kdykoli během hospitalizace. Pacienti ve skupině s ivermektinem dostávali kromě obvyklé klinické péče alespoň jednu perorální dávku ivermektinu v dávce 200 μg/kg. Druhá dávka může být podána podle uvážení ošetřujícího lékaře v den 7 léčby. Ivermectin není v současné době schválen Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv pro léčbu přípravkem COVID-19. Rozhodnutí předepsat ivermektin, hydroxychlorochin, azithromycin nebo jiné léky bylo na uvážení ošetřujícího lékaře; byly však stanoveny nemocniční směrnice pro bezpečné používání a dávkování těchto látek. Tyto pokyny zahrnovaly základní EKG a povinné monitorování srdečního a korigovaného QT intervalu (QTc) u pacientů léčených hydroxychlorochinem (samotným nebo v kombinaci s azithromycinem), vyhýbání se užívání azithromycinu, pokud byl výchozí QTc pacienta více než 460 msec, a vysazení hydroxychlorochinu, pokud šlo o zvýšení QTc nebo pokud pacientský kardiolog doporučil přerušení léčby. Podle obvyklé péče byl aplikován kyslík a ventilační podpora. Empirické použití ivermektinu bylo výslovně uvedeno pro COVID-19.

Výsledky

Primárním výsledkem byla nemocniční úmrtnost z jakýchkoliv příčin. Pacient byl považován za přeživšího, pokud opustil nemocnici naživu nebo pokud se jeho stav v nemocnici změnil z aktivní péče na čekání na převoz do kvalifikovaného zařízení. Aby byl pacient přijat do místního kvalifikovaného ošetřovatelského zařízení, byly nutné dva po sobě jdoucí výtěry z nosohltanu, které vykazovaly negativní výsledky pro SARS-CoV-2, odebrané s odstupem ≥ 24 hodin.

Sekundárními výsledky byly úmrtnost podskupin pacientů s těžkým postižením plic, míra extubace u pacientů vyžadujících mechanickou ventilaci a délka pobytu v nemocnici. Délka pobytu byla počítána ode dne přijetí do dne propuštění nebo do smrti pacienta.

Statistická analýza

Jednorozměrná analýza výsledku primární úmrtnosti a srovnání mezi léčebnými skupinami byly stanoveny Studentovým t testem pro parametrické spojité proměnné nebo Mann-Whitneyovým U testem pro neparametrické spojité proměnné, podle vhodnosti, a Pearsonovým χ ² testem pro kategorické proměnné. K odhadu mediánu rozdílů s 95% CI byla použita metoda Hodges-Lehmana.

Abychom se přizpůsobili zmatkům a rozdílům mezi skupinami, byla provedena vícerozměrná analýza pomocí postupné binární logistické regrese. Proměnné pacientů zahrnuté do analýzy byly věk, pohlaví, komorbidita diabetu, chronické plicní onemocnění, kardiovaskulární onemocnění a hypertenze, kuřácký stav, závažnost postižení plic, potřeba mechanické ventilace při vstupu do studie, BMI, periferní počet bílých krvinek, absolutní lymfocyty počet a použití kortikosteroidů na základě bivariantních asociací v našich datech, apriorní věrohodnosti a dokumentovaných asociací s úmrtností z předchozích studií. Byly vypočteny upravené OR s 95% CI, aby se prokázala úroveň jistoty. Analýzy byly založeny na nepřehlédnutelných datech a chybějící data nebyla započítána. Bylo zjištěno, že chybí 1% (dat) u počtu periferních WBC, 5% u stavu kouření a 7% u absolutního počtu lymfocytů.

Provedli jsme sekundární analýzu pomocí párování skóre sklonu, abychom snížili účinky matení a pravděpodobnost zkreslení výběru. Porovnání sklonu bylo provedeno pomocí algoritmu nejbližšího souseda s přizpůsobením 1:1 bez náhrady a vzdálenosti měření(?, angl. "caliper", pozn.) menší než 0,2. Proměnné pro hodnocení sklonu zahrnovaly ty proměnné z jednorozměrné analýzy mezi skupinami bezkonkurenční kohorty, které měly hodnotu P menší než 0,2 (věk, pohlaví, plicní stav, hypertenze, stav HIV, závažná plicní prezentace a expozice kortikosteroidům, hydroxychlorochin nebo azithromycin). Rasa, počet WBC, absolutní počet lymfocytů a potřeba mechanické ventilace před nebo v den vstupu do studie byly také přidány jako potenciální klinické zmatky.

Všechny testy byly oboustranné a hodnota P <0,05 byla považována za statisticky významnou. Statistické analýzy byly prováděny pomocí softwaru IBM SPSS verze 26.0, softwaru R verze 3.5.3 (R Foundation for Statistical Computing) a softwaru SPSS PS-matching ( sourceforge.net ).

Tato studie byla provedena v souladu s principy pozměněné Helsinské deklarace. Protokol byl schválen institucionálním kontrolním výborem pro Broward Health Hospital System (identifikátor: 2020-034-BHMC). Autoři přebírají odpovědnost za přesnost a úplnost údajů a analýz, jakož i za věrnost studie.

Výsledek

Charakteristiky pacientů

Během studovaného období bylo pro COVID-19 přijato tři sta pacientů. Čtyři pacienti nebyli zkontrolováni kvůli vícenásobnému přijetí, 11 nemělo v době studie potvrzeno COVID-19 a 12 bylo vyloučeno, protože jejich věk byl mladší než 18 let, byli těhotní nebo byli uvězněni. Zbývající skupina 280 pacientů zahrnovala 173 pacientů léčených ivermektinem a 107 pacientů ve skupině obvyklé péče. Většina pacientů dostávala jednu dávku ivermektinu; 13 pacientů však dostalo druhou dávku ivermektinu pro pokračující příznaky nebo příznaky v den 7 léčby. Údaje o sledování všech výsledků byly k dispozici do 19. května 2020. Při sledování primárního výsledku nedošlo ke ztrátě žádných pacientů. V době analýzy všichni pacienti v obou skupinách dosáhli konečného bodu smrti, propuštění živého nebo čekali na převod do kvalifikovaného zařízení. Z těch, kteří čekali na převoz, v kontrolní skupině jeden pacient čekal na převoz do hospice kvůli nepříbuznému terminálnímu onemocnění a jeden pacient očekával negativní výsledky testu COVID-19, aby mohl pokračovat v nepříbuzném chirurgickém zákroku. Ve skupině s ivermektinem bylo pět pacientů ve stabilním stavu, čekali na převoz do kvalifikovaného zařízení nebo na rehabilitaci a jeden pacient se klinicky zlepšoval.

Základní charakteristiky a srovnání mezi skupinami pro nepřizpůsobené kohorty a kohorty se shodným sklonem jsou uvedeny v tabulce 1. Před srovnáním byla ve skupině s ivermektinem častější užívání hypertenze a kortikosteroidů, zatímco ve skupině s obvyklou péčí bylo užívání hydroxychlorochinu a hydroxychlorochinu plus azithromycinu vyšší.

Tabulka 1

Charakteristiky pacientů podle léčebné skupiny

Otevřít v samostatném okně

Data jsou uvedena jako počet (%), průměr ± SD nebo medián (mezikvartilové rozmezí), pokud není uvedeno jinak. Současný a bývalý kuřák je uveden jako podíl populace se známým stavem kouření, který je uveden v jejich lékařských záznamech. MAP = střední arteriální tlak.

Asian, domorodý Američan, Pacific Islander, nebo nebyly identifikovány.

Porovnáváním skóre propensity vytvořil celkem 98 párů. Po porovnání nebyly mezi oběma skupinami nalezeny statisticky významné rozdíly. Osm pacientů ve skupině se shodnou tendencí dostalo druhou dávku ivermektinu v den 7.

Výsledky

Neupravené výsledky pro nesrovnatelnou kohortu a výsledky v kohortě se shodnou tendencí jsou uvedeny v Tabulka 2. U nepřekonatelné kohorty byla celková úmrtnost významně nižší ve skupině s ivermektinem než ve skupině s obvyklou péčí (15,0% vs. 25,2% pro ivermektin a obvyklá péče, v uvedeném pořadí; P  = 0,03). Úmrtnost byla také nižší u pacientů léčených ivermektinem v podskupině pacientů se závažným plicním postižením (38,8% vs. 80,7% u ivermektinu a obvyklé péče; p  = 0,001). Podle jednorozměrné analýzy vykazovali pacienti užívající kortikosteroidy vyšší úmrtnost než ti, kteří kortikosteroidy nedostávali (30,0% vs. 13,7%; OR 2,7; 95% CI 1,47–4,99; P  = 0,001); kortikosteroidy však byly s větší pravděpodobností předepsány těžkým pacientům (58,6% oproti 22,4% u těžkých pacientů, respektive neregistrovaní; OR, 4,91; 95% CI, 2,78-8,63; P  <0,001).

Tabulka 2

Jednorozměrné klinické výsledky podle léčebné skupiny

Otevřít v samostatném okně

Data jsou uvedena jako číslo / celkové číslo (%) nebo medián (mezikvartilové rozmezí), pokud není uvedeno jinak.

Výsledky byly podobné, s nižší mortalitou u pacientů léčených ivermektinem pro shodnou kohortu pro skupinu jako celek a pro podskupinu se závažným plicním postižením (Tabulka 2). V uzavřené kohortě byl ivermektin spojen s absolutním snížením rizika o 11,2% (95% CI, 0,38% -22,1%) a odpovídající počet potřebný k léčbě 8,9 (95% CI, 4,5-263), aby se zabránilo jednomu úmrtí. Nezjistili jsme žádný rozdíl v mediánové délce pobytu v nemocnici ani v míře extubace v nepřizpůsobené nebo uzavřené kohortě. Za zmínku stojí, že 1 ze 13 pacientů, kteří dostali druhou dávku ivermektinu, zemřel; tento pacient nebyl v kohortě shodné se sklonem.

Na bezkonkurenční kohortě byla provedena vícerozměrná analýza, která byla přizpůsobena demografickým faktorům a rozdílům v úmrtnosti mezi skupinami. Nezávislé prediktory nemocniční úmrtnosti zahrnovaly léčebnou skupinu, věk, kategorii závažných plicních onemocnění a snížený počet lymfocytů (Tabulka 3). Protože rasa nebyla po úpravě významným prediktorem, byla provedena další analýza, která ukázala, že bílí pacienti byli významně starší než černošští pacienti (průměrný věk 66,8 vs. 59,1 r; průměrný rozdíl 7,7 r; 95% CI, 3,0–12,4 r; P  = 0,001) a že hispánští pacienti (průměrný věk, 49,8 r; průměrný rozdíl, 17,0 r; 95% CI, 9,6-24,4 r; P  <0,001).

Tabulka 3

Vícerozměrná analýza faktorů spojených s úmrtností

Otevřít v samostatném okně

MAP = střední arteriální tlak.

Diskuse

V této multihospitální retrospektivní kohortní studii jsme pozorovali významnou souvislost ivermektinu se zlepšeným přežitím u pacientů přijatých s COVID-19. Tato souvislost byla také pozorována u podskupiny pacientů se závažným plicním onemocněním. Tyto nálezy byly potvrzeny po vícerozměrné úpravě komorbidit a rozdílů mezi skupinami a také v kohortě se shodným skóre sklonu. Podobně jako v jiných studiích jsme si všimli, že vyšší věk, srdeční onemocnění, současné nebo dřívější kouření, závažnější plicní postižení při prezentaci, vyšší počet leukocitů a nižší počet lymfocytů se objevily jako markery rizika pro nemocniční úmrtnost.

Celková úmrtnost a úmrtnost u intubovaných pacientů byla v naší obvyklé skupině péče podobná té, která byla hlášena v předchozích studiích. Richardson et al ⁶ uváděli celkovou úmrtnost 21% v kohortě v New Yorku, přičemž úmrtnost byla 88% u intubovaných pacientů. Zhou a kol. ⁷ uváděli 28,2% úmrtnost u kohorty hospitalizovaných pacientů v čínském Wu-chanu; intubovaní pacienti vykazovali úmrtnost 96,9%. Na rozdíl od Magagnoli et al. ⁸ jsme nezaznamenali vyšší účinek úmrtnosti na hydroxychlorochin. Může to být kvůli malému počtu pacientů, kteří nebyli léčeni tímto přípravkem; naše studie tedy nebyla dostatečně schopna detekovat rozdíl v úmrtnosti na léčbu hydroxychlorochinem. Rovněž předpokládáme, že preventivní opatření v protokolu nemocnic o užívání hydroxychlorochinu mohla zabránit rozvoji fatálních arytmií. Mezi ně patřila základní elektrokardiografie a denní sledování QTc pomocí telemetrie u každého pacienta užívajícího hydroxychlorochin nebo kombinovanou léčbu, vyhýbání se azithromycinu, pokud byl výchozí QTc u pacienta více než 460 ms, a přerušení léčby hydroxychlorochinem, pokud došlo ke zvýšení QTc nebo pokud pacientův kardiolog doporučil vysazení . Na rozdíl od Horbyho a kol. ⁹ jsme v naší multivariační analýze, která zahrnovala několik proměnných závažnosti, nenalezli úmrtnostní přínos pro pacienty, kterým byly předepsány kortikosteroidy. Tato zjištění jsou pravděpodobně vysvětlitelná rozhodnutím lékaře vyhradit si užívání kortikosteroidů pro nejvážněji nemocné pacienty, protože studie byla provedena před zveřejněním výsledků studie Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY). ⁹

Rovněž jsme nepotvrdili vyšší riziko úmrtnosti u černošských pacientů ve srovnání s bělošskými pacienty po kontrole věku. Předchozí zprávy ukázaly nižší míru přežití u černošských a hispánských pacientů ¹⁰ ; Price a kol. ^{11 však} také nezjistili žádné rasové rozdíly v úmrtnosti. V naší nemocniční populaci byli bílí pacienti významně starší, což odráží naši spádovou oblast a může být odpovědné za nesoulad.

I přes nižší úmrtnost jsme nezjistili významný rozdíl v délce pobytu v nemocnici mezi skupinami (medián, 7 dní pro obě skupiny). Možné vysvětlení může zahrnovat zpoždění při propouštění pacientů do jiných zařízení (kvalifikovaná ošetřovatelská zařízení, ústavní rehabilitace atd.) Z důvodu zpoždění při získávání požadovaných výsledků opakovaných testů COVID-19. Pacienti, kteří zemřeli, byli zahrnuti do měření délky pobytu.

Použití mechanické ventilace nebylo přijato jako výsledek zájmu, protože pokyny a praktické vzory pro kritéria intubace se měnily po celou dobu studie. Nepodařilo se nám určit délku pobytu na JIP a dny bez ventilace na JIP, protože podmínky přetečení během pandemie umístily kriticky nemocné pacienty na pohotovost a další prostředí mimo JIP, a proto jsme nemohli pobyt na JIP přesně určit. V podskupině pacientů, kteří nebyli léčeni ivermektinem, jsme nezjistili nižší úmrtnost; naše studie však nebyla určena k posouzení těchto rozdílů, protože celková úmrtnost u pacientů, kteří nebyli vážní, byla nízká. Podobně studie nebyla určena k určení, zda jsou míry extubace vyšší ve skupině s ivermektinem. Ty by měly být dále zkoumány pomocí větší randomizované kontrolované studie.

Výklad

Naše studie má několik omezení. Vzhledem k retrospektivní pozorovací povaze studie, navzdory přizpůsobení známým zkreslujícím faktorům a shodě skóre sklonu, nemůžeme vyloučit možnost neměřených zkreslujících faktorů. Ačkoli bylo v prvních týdnech studie zařazeno více kontrolní skupiny, což naznačuje možnost načasování zkreslení, může to být vyváženo preferenční léčbou závažnějších pacientů s ivermektinem v rané fázi studie kvůli nízké počáteční dostupnosti. Rovněž jsme během krátké doby této studie nenašli konzistentně odlišné výsledky úmrtnosti s časem. Také jsme nenašli důkazy o nesmrtelném zkreslení času, protože pouze jeden z kontrolních pacientů zemřel méně než 5 dní od přijetí, průměrná doba od přijetí do smrti byla 11 dní a drtivá většina pacientů dostávala ivermektin za 2 dny nebo méně . Pokud z analýzy vynecháme pacienta s potenciálním nesmrtelným časem, zůstává rozdíl v úmrtnosti významný jak u bezkonkurenčních (15,0% vs 24,5% u ivermektinu, tak u obvyklé péče; P  <0,05) a odpovídajících (12,4% vs 25,0% u ivermectinu a obvyklá péče;  kohorty P <.03). Většina studovaných pacientů dostávala hydroxychlorochin s azithromycinem nebo bez něj a nejsme schopni určit, zda tyto léky měly další přínos, nebo zda by byla úmrtnost bez těchto látek v obou skupinách lepší.

Ukázali jsme, že podávání ivermektinu bylo významně spojeno s nižší úmrtností u pacientů s COVID-19, zejména u pacientů se závažnějším plicním postižením. Interpretace těchto zjištění je zmírněna omezeními retrospektivního designu a možností záměny. Vhodná dávka pro tuto indikaci není známa, stejně jako účinky ivermektinu na virovou zátěž nebo u pacientů s mírnějším onemocněním. Před provedením jakýchkoli závěrů se doporučují další studie ve vhodně navržených randomizovaných studiích.

Poděkování

Autorské příspěvky: JCR, hlavní autor, měl plný přístup ke všem údajům ve studii a přispěl k návrhu studie, sběru a interpretaci dat a psaní rukopisu. MSS poskytla analýzu a interpretaci dat a přispěla k napsání rukopisu. NF přispělo ke sběru dat a vyhledávání literatury. FV přispěla k návrhu studie a sběru dat. Společnost JS přispěla ke sběru a organizaci dat. J.-JR, odpovídající autor, podstatnou měrou přispěl k návrhu studie, analýze a interpretaci dat a psaní rukopisu.

Finanční / nefinanční zveřejnění: Žádné prohlášeno.

Další příspěvky: Autoři děkují Edwardu Gracelymu, PhD, za jeho podporu a radu při statistické analýze a Williamovi Rifkinovi, MD, za revizi rukopisu.

Poznámky pod čarou

FINANCOVÁNÍ / PODPORA: Autoři informovali CHEST, že na tuto studii nebylo poskytnuto žádné financování.