Paměť B buněk: porozumění COVID-19 (díl 1/3)

Zdroj: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7826135/

Datum: 2021 9. února
Publikováno: 2021 23. ledna 

Překlad: Google + já

Kontrola překladu: bude teprve probíhat!

poznámka: zatím nečíst ... než se k tomu dostanu bude to trvat. Dávám to sem zatím spíš abych neztratil odkaz na článek, který mě zajímá a chci si ho přečíst!

Paměť B buněk: porozumění COVID-19

Isaak Quast a David Tarlinton

Abstrakt

Imunologická paměť je mechanismus, který nás chrání před reinfekcí. Protilátky produkované B buňkami jsou nedílnou součástí této obranné strategie a jsou základem prakticky veškerého úspěchu vakcíny. Zde vysvětlíme, jak je paměť B buněk generována infekcí a očkováním, co ovlivňuje její účinnost a perzistenci a jak charakterizace těchto parametrů v imunitní odpovědi na těžký akutní respirační syndrom koronaviru 2 (SARS-CoV-2) pomůže dosáhnout ochranné imunita očkováním.

Hlavní text

Základní pojmy imunologické paměti

Vytvoření paměti vyžaduje, aby událost změnila status quo způsobem, který přetrvává i po samotné události. Pro imunitní systém patří mezi události, které vyvolávají paměť, infekce viry a bakteriemi i očkování. Tyto výzvy spouští imunitní reakce, které mohou zanechat stopu jejich výskytu a mohou pak přetrvávat po celá desetiletí. V průběhu mnoha let našeho života narazíme na mnoho infekčních hrozeb - některé jednou a jiné několikrát. Pokud ale první setkání vytvořilo imunologicky ochranný stav, který přetrvává, mohou tyto opakované expozice projít v podstatě nepozorovaně a nevyvolávat žádné nebo velmi mírné příznaky infekce. Během první (nebo primární) reakce se náš imunitní systém „naučí“, jak neutralizovat napadající organismus, a tyto znalosti se zachovají jako imunologická paměť, která poskytuje trvalou ochranu před patogenem; to je imunita. Imunita může existovat jako štít, fungující k blokování infekce hned na začátku, nebo může být reaktivní, vyvolaná rychlou akcí opětovným vystavením patogenu, který se štítu vyhnul nebo ho přemohl. Mít imunitní paměť na patogen však nutně neznamená mít imunitu proti reinfekci; někdy jsou imunitní odpovědi zaměřeny na irelevantní cíle na patogenu a někdy se mohou ochranné složky imunitní paměti snížit do bodu nefunkčnosti. Vědět, zda a jak dlouho paměť propůjčuje imunitu, a požadavky na generování a udržování takové paměti, ať už z infekce nebo očkování, jsou náročné, ale zásadní otázky, na které je třeba odpovědět při porozumění tomu, jak předcházet infekci.

Paměť je hlavní vlastností takzvaných adaptivních imunitních odpovědí, které zahrnují lymfocyty, klíčové buňky imunitního systému. Když infekce vyvolá reakci lymfocytů, indukuje malé množství již existujících B a T buněk (dva typy lymfocytů) k proliferaci a vytváří malou armádu buněk specifických pro infekční agens, a tedy schopných bojovat. B a T buňky jsou spouštěny, aby reagovaly rozpoznáním části patogenu prostřednictvím jejich antigenních receptorů s určitou silou. Každá B buňka a T buňka exprimuje na svém povrchu receptor antigenu, který se liší od všech ostatních, takže všichni možní útočníci mají své vlastní, již existující, odpovídající B a T buňky připravené reagovat, pokud a kdy je to nutné. Během reakce jsou některé B-buňky specifické pro patogen indukovány k diferenciaci a vylučování svých antigenních receptorů do krve ve formě protilátek (Abs), které cirkulují tělem a váží se na patogen, který spustil reakci, ať se objeví kdekoli. Jakmile je patogen podmaněn a reakce účinně skončí, většina B a T buněk specifických pro patogen umírá, ale malý počet těchto nedávných bojovníků - B buňky, T buňky a plazmatické buňky vylučující Ab (PC) - přetrvávají specializované imunitní paměťové buňky s dlouhou životností.

V reakci na infekci náš imunitní systém využívá informace z patogenu k určení rozsahu a složení reakce tak, aby účinně bojoval s patogenem, minimalizoval energetické náklady reakce a riziko vedlejšího poškození sebe sama. To zahrnuje výběr těch B buněk s nejvyšší vazebnou silou (afinitou) pro jejich specifické cíle (antigeny) na patogenu. Právě z těchto „nejlepších z nejlepších“ se získávají buňky imunitní paměti. V ideálním případě by reinfekce patogenem nevyžadovala opakovanou imunitní odpověď, protože Abs vylučované perzistujícími PC by se mohly vázat na patogen a blokovat jeho životní cyklus hned na začátku. Tyto specifické pro patogeny by fungovaly jako štít proti reinfekci. Pokud množství Abs v oběhu poklesne, nebo pokud se patogen bude lišit od počáteční infekce, štít nemusí být ochranný a bude nutné znovu spustit reakci. Tato reakce, vyvolaná opětovným vystavením stejnému nebo blízce příbuznému patogenu, využívá paměťové B a T buňky a začleňuje informace získané při první reakci počínaje buňkami, které již byly vybrány jako silně reaktivní. Díky tomuto náskoku jsou paměťové reakce rychlejší, větší a mají vyšší afinitu než počáteční reakce, což umožňuje rychlou negaci patogenu, často ještě před rozvojem příznaků.

Vzhledem k tomu, že imunitní odpověď je bitva o patogen na život nebo na smrt, vyvinuli mikroby mechanismy, které zabraňují nebo minimalizují rozpoznávání imunitním systémem, a mnoho demonstruje společnou evoluci s imunitními odpověďmi. Například úspěšná reakce Ab proti viru se může zaměřit na jeden konkrétní cíl, který se nazývá epitop. Pokud virus mutuje epitop, takže již není účinně rozpoznáván Abs, může varianta uniknout a být schopna infikovat další jedince bez ohledu na jejich imunitu vůči původnímu kmeni. Tomu by se dalo zabránit, pokud by mezi paměťovými buňkami byla dostatečná šíře rozpoznání, aby mohla reagovat na variantu. I když je tedy vytváření paměti počátečního patogenu klíčovou součástí imunity, imunitní paměť by měla mít jak specifičnost, tak schopnost přizpůsobit se potenciální diverzifikaci svých cílů.

Všestrannost prostřednictvím rozmanitosti: dělba práce v „paměti protilátek“

Jedním z nejúčinnějších mechanismů imunitní obrany našeho těla je sekrece vysoce afinitních abs. Část účinnosti Abs spočívá v tom, že se v průběhu infekce zlepšuje jejich afinita k antigenu (vazebná síla) a mění se třída nebo izotyp (imunoglobulin [Ig] M, IgG, IgA, IgE), což umožňuje Abs lépe se vázat a neutralizovat patogeny. Izotyp označuje část Ab, která se neváže přímo na antigen, ale spouští další imunitní efektorové funkce, jako je aktivace kaskády komplementu nebo vazba na receptory imunitních buněk za účelem přímé odpovědi patogenů. Různé izotypy aktivují různé funkce efektoru. Zlepšení afinity B buněk nastává ve specializovaných, přechodných, mikroanatomických strukturách nazývaných germinální centra (GC), která se vyvíjejí v sekundárních lymfatických orgánech, jako jsou lymfatické uzliny a slezina, po imunitní výzvě a jsou ústřední pro produkci imunologické paměti (Obrázek 1). Krátce po infekci nebo očkování dochází k interakci aktivovaných patogen-specifických CD4 ⁺ T buněk a B buněk. T buňky směřují B buňky k proliferaci, k přepínání třídy jejich antigenního receptoru (povrchově vázaného Ab), k vytvoření GC a u části těchto B buněk k diferenciaci na počáteční formu buněk vylučujících Ab nazývané plazmablasty (PB). PB se objevují během několika dní po infekci a vylučují Abs do krve - a tedy do celého těla - Abs, které odrážejí počáteční, nejlépe dostupnou odpověď na patogen (Obrázek 1, vlevo, odjet). B buňky podporují diferenciaci T buněk na specializované T folikulární pomocné buňky (Tfh), které následně řídí chování B buněk v imunitní odpovědi.

Popis obrázku výše

Obrázek 1

Generování ochranné protilátky zprostředkované paměti: reakce germinálního centra

Zahájení odpovědi GC probíhá v sekundárním lymfoidním orgánu. Po interakci s TB buňkami B buňky rychle proliferují, mění svou třídu Ab (izotyp, např. IgM na IgG nebo IgA) a způsobují časné PB produkující nízkoafinitní Ab. Ve stejné době některé buňky opustí imunitní reakci a stanou se MBC před GC. Zbývající B buňky pokračují v iniciaci a účasti na GC reakci, kde iterační cykly proliferace, mutace a selekce zvyšují průměrnou sílu vazby antigenu receptorů B buněk (afinitní maturace). V průběhu reakce se některé B buňky diferencují na krátkodobé PB (vylučující nyní afinitně vyzrálé Abs), dlouhodobé PC a MBC. Při odvolání, a pokud jsou Abs z PC odvozené nedostatečné pro ochranu, mohou se MBC odvozené od GC i od GC rychle diferencovat na PB nebo zahájit sekundární GC reakce společně s mTfh.

Ab, protilátka; PB, plasmablast; PC, plazmatické buňky; MBC, paměťová B buňka; GC, zárodečné centrum; Tfh, folikulární pomocná T buňka; mTfh, folikulární pomocná paměťová T buňka.

V GC se B buňky rychle množí a je pozoruhodné, že záměrně mutují DNA kódující složku vázající epitop svého receptoru vázajícího antigen, což potenciálně mění její afinitu. K tomu dochází jako opakované cykly proliferace, mutace a selektivního přežití těchto B buněk se zlepšenou vazebnou afinitou k antigenu (Obrázek 1, uprostřed). Tento „výběr nejvhodnějšího“ pokračuje po celou dobu odezvy nebo dokud vazebná síla antigenu k receptoru nedosáhne maxima, což znamená, že afinita k B buňkám se s postupující odezvou zlepšuje. Důležité je, že mutace a selekce B buněk v GC poskytuje schopnost čelit pokusům o únik, které mohou patogeny provést mutací svých cílů Ab reakce. GC postupně vytvářejí dvě formy dlouhotrvající „Ab paměti“: cirkulující paměťové B buňky (MBC) a vysoce afinitní Ab vylučující PC (Obrázek 1, že jo). Některé Tfh buňky se navíc diferencují na Tfh s dlouhou životností (mTfh), čímž dokončují tři větve paměti odvozené od GC, které poskytují vrstvenou, Ab zprostředkovanou ochranu proti opětovné infekci.

Počítače produkované GC nakonec sídlí ve slezině a kostní dřeni (BM), kde mohou přežít ve specializovaných výklencích po celá léta až desetiletí a nepřetržitě vylučovat Abs nezávisle na přítomnosti patogenu. Tyto cirkulující absy budou ochranné, dokud je dostatečné množství k neutralizaci inokula patogenu bez aktivace imunitní odpovědi a bez rozvoje příznaků (Obrázek 2) - množství v závislosti na afinitě Ab a velikosti inokula. To, co řídí perzistenci PC, a tedy dobu trvání produkce Ab, zůstává do značné míry neznámé, ale existuje silná souvislost mezi typem imunitní odpovědi a trvanlivostí produkovaných PC; virové infekce typicky produkují PC s velmi dlouhou životností, zatímco vakcíny založené na složkách viru (podjednotkové vakcíny) mají tendenci být méně dlouhé. Kromě toho, a to bez ohledu na to, zda jsou Abs neutralizující, budou Abs odvozené z PC zdobit cíl (opsonizovat), pomáhat rozpoznávat jinými složkami imunitního systému a v případě potřeby podporovat sekundární imunitní odpověď (Obrázek 2). Tyto výsledky jsou do určité míry diktovány izotypem abs vázaných na patogen, protože různé třídy Ab aktivují různé aspekty imunitní odpovědi. Přepínání třídy Ab je řízeno rozpustnými mediátory (cytokiny) vylučovanými CD4 ⁺ T buňkami, které „pomáhají“ B buňkám v raných stadiích odpovědi (Obrázek 1). Cytokinový profil CD4 ⁺ T buněk, vytvořený během jejich počáteční aktivace, je založen na invariantních charakteristikách patogenu a infekce. Programováním CD4 ⁺ T buněk pomocí atributů patogenu se informace o patogenu odráží ve třídě Abs, kterou produkují B buňky, PB, MBC a PC. Tímto způsobem se pro každou infekci získají nejužitečnější efektorové vlastnosti imunitního systému nezávisle na specificitě a afinitě Ab. Třída Ab také ovlivňuje poločas rozpadu Ab a distribuci tkání.

Popis obrázku výše

Otevřít v samostatném okně

Obrázek 2

Ochranné mechanismy paměti zprostředkované protilátkami během reinfekce

U infekce primárně kontrolované Abs závisí ochranná imunita na množství a kvalitě dostupných Abs, MBC a mTfh buněk. Přítomnost dostatečně vysokého množství neutralizujících Abs bude mít za následek sterilizaci imunity, což bude mít za následek zrušení požadavku na reakci. Pokud je produkce neutralizujících Abs nedostatečná nebo klesla a je tak překročena zátěží patogenu, dojde k infekci. Zbývající neutralizující Abs budou stále omezovat rozsah infekce a jak neutralizující, tak neneutralizující Abs usnadní zahájení sekundárních imunitních odpovědí zvýšením viditelnosti patogenu pro IS (opsonizace). Pokud cirkulující Abs klesly pod efektivní úrovně, může dojít k počátečnímu vstupu patogenu do značné míry nekontrolovaně, což má za následek infekci se zvýšenou rychlostí a velikostí, než mohou buňky MBC a mTfh poskytnout ochranu prostřednictvím odezvy na odezvu. V některých případech se paměť Ab může úplně rozptýlit, což má za následek náchylnost k úplné infekci a požadavek na primární imunitní odpověď.

Ab, protilátka; PB, plasmablast; MBC, paměťová B buňka; GC, zárodečné centrum; mTfh, folikulární pomocná paměťová T buňka.

Na rozdíl od přisedlých počítačů se MBC recirkulují tělem a lze je po reinfekci rychle aktivovat za vzniku PB vylučujících AB nebo iniciujících sekundární GC (Obrázek 1). K tomu může dojít, pokud množství Abs v oběhu není dostatečné k blokování nové infekce nebo pokud je infekce způsobena variantou původního patogenu, která unikla rozpoznání existujícími, vysoce specifickými Abs. MBC mohou reagovat na varianty, protože jako populace mají širší spektrum afinity a reaktivity, než je přítomno v dlouhodobě vylučovaných Abs, dokonce i s počáteční reaktivitou (Obrázek 1, vlevo, odjet). MBC mohou rychle zahájit sekundární GC reakci a produkovat PB, které budou vylučovat Abs, které budou podporovat zachycení antigenu a budou se předávat k zesílení sekundárních odpovědí. Tyto nové GC mohou také zvyšovat afinitu k variantnímu patogenu a produkovat čerstvé MBC a PC se zlepšenou specificitou a afinitou k nové výzvě. Tam, kde se počítače s dlouhou životností snížily natolik, že Abs nejsou dostatečné pro neutralizaci imunity (Obrázek 2), odpověď začíná MBC, které mají vyšší afinitu a jsou častější než v první odpovědi, takže stanovení ochranných množství Abs správné třídy je podstatně rychlejší než v počáteční odpovědi. mTfhs fungují jako MBC v tom, že jejich přítomnost zvyšuje pravděpodobnost a rychlost sekundárních Ab odpovědí. Mechanismus rozpoznávání patogenů CD4 ⁺ T buňkami je velmi odlišný od mechanismu B buněk, přičemž se spoléhá na lineární proteinové determinanty, které se většinou liší od rozpoznávacích míst Abs. Propojené, ale zřetelné rozpoznávání B buňkami a CD4 ⁺ T buňkami bojujícími proti stejnému patogenu podporuje šíři a flexibilitu reakce, poskytuje odolnost proti imunitnímu úniku a nabízí bezpečnostní kontrolu nevhodných imunitních odpovědí, čímž maximalizuje pravděpodobnost zachování imunity (Obrázek 2).

Další díl

Paměť B buněk: 2. díl - Paměť tvořená infekcí a očkováním

Související články o imunitě

odkazy sem chci přidat až články překontroluji.