Aktuálně se věnuji tématu války na Ukrajině a v Rusku. Najdete tu také téma zdraví a COVID.

Lymfocyty vitaminu D3 a B (10/2011) díl 3.

19. 3. 2021 18:40
Rubrika: Zdraví | Štítky: zdraví , imunita , vitamín D3

Zdroj: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3194221/

Datum zveřejnění: 10/2011

Překlad: Google + já.

Kontrola překladu: bude provedena

Odkazy: odstraněny

Počet dílů: 5

Obrázky: Pro vyšší rozlišení obrázků najeďte na výše uvedený zdroj, dá se na to kliknout.

Předchozí díly

díl 2. Vitamin D3 a imunitní buňky

díl 1. Vitamin D3: Užitečný imunomodulátor

 

Lymfocyty vitaminu D3 a B.

Někteří vyšetřovatelé uvádějí, že klidové B buňky neobsahují detekovatelné množství VDR, zatímco jiní zjistili, že VDR je konstitutivně exprimován na B buňkách lidské mandle a může být aktivován nadměrně. Je zajímavé, že VDR je exprimován na buněčných liniích B-buněčných lymfomů SUDHL4 a SUDHL5. Nedávno bylo tvrzeno, že mRNA VDR je konstitutivně exprimována v lidských primárních B buňkách v nízkých hladinách a je po stimulaci v přítomnosti 1,25(OH)2D3 regulována nahoru . Tento výsledek naznačuje, že B buňky mohou být schopné autokrinní / intrakrinní odpovědi na 1,25(OH)2D3. Zjištění, že exprese VDR v B buňkách je regulována 1,25(OH)2D3, naznačuje, že vitamin D může mít rozdílné účinky na aktivované a klidové B buňky a může mít také různé účinky u jedinců s různými hladinami séra 1,25 ( OH) 2 D3. Kromě toho aktivace 1,25(OH)2D3 zprostředkovaná upregulací VDR vyvolává inhibiční účinek na proliferaci B-buněk, což naznačuje, že může být vyžadována prahová úroveň zapojení VDR, aby se ukázal antiproliferativní účinek. Je zajímavé, že byla nalezena mRNA CYP27B1 také exprimovaná klidovými B buňkami a mohla by být dále indukována stimulací, ale ne 1,25(OH)2D3. Bylo však zjištěno, že CYP24A1 je významně up-regulovaný po inkubaci lidských B buněk s 1,25(OH)2D3, což naznačuje, že aktivita vitaminu D na B buňkách může být ovlivněna nejen expresí VDR, ale také schopností degradovat aktivní molekulu. Na rozdíl od VDR nebyl CYP24A1 změněn aktivací B-buněk, což ukazuje, že lidské B buňky mohou přímo reagovat na 1,25(OH)2D3. Zvýšená náchylnost aktivovaných B buněk k mnoha účinkům 1,25(OH)2D3 může odrážet regulaci VDR vzhůru, ale nikoli CYP24A1 těmito buňkami. Poté může být 25 (OH) D3 metabolizováno samotnými B buňkami na 1,25(OH)2D3 a může představovat zdroj pro extra-renální syntézu 1,25(OH)2D3. Z toho vyplývá, že v podmínkách, jako je systémový lupus erythematodes, ve kterém je aktivace B-buněk, difuzní, systémová vitaminu D metabolismus může být významně ovlivněny. Prekurzor, 25 (OH) D3, měl podobné účinky na purifikované B buňky ve srovnání s aktivní formou, ale ve vyšších koncentracích. Je pozoruhodné, že inhibice proliferace zprostředkovaná 1,25(OH)2D3 byla spojena s apoptózou aktivovaných a dělících se B buněk, z čehož vyplývá, že by mohly být eliminovány diferenciační události vyžadující počáteční expanzi B buněk v důsledku 1,25 ( OH) 2 D3 zprostředkovaná smrt proliferujících B buněk. Pomocí kombinace IL-21 a stimulace anti-CD40 s nebo bez zesíťování receptoru B-buněk k indukci proliferace a diferenciace plazmatických buněk bylo prokázáno, že 1,25(OH)2D3 má inhibiční účinky na diferenciaci plazmatických buněk a imunoglobulin Výroba. Tento účinek nebyl zřejmý, když byly B buňky ošetřeny 1,25(OH)2D3 po 5 dnech kultivace, což naznačuje, že 1,25(OH)2D3 inhibuje generování plazmatických buněk, ale ne jejich následnou perzistenci. Toto pozorování podporuje myšlenku, že inhibice proliferace B-buněk 1,25(OH)2D3 je zodpovědná za snížení buněk vylučujících imunoglobuliny a produkci imunoglobulinů. 1,25(OH)2D3 přímo inhibovala proliferaci aktivovaných B buněk, což ukazuje účinek 1,25(OH)2D3 na genovou expresi související s buněčným cyklem B buňkami. Proto je hladina mRNA p27, ale ne z p21 nebo P18, byla up-regulována 1,25(OH)2D3 v aktivovaných lidských B buněk. Tato data naznačují, že 1,25(OH)2D3 může inhibovat proliferaci B-buněk up-regulací p27 a tím inhibovat vstup do buněčného cyklu dříve cyklujících B buněk. Protože 1,25(OH)2D3 také snižoval hladiny mRNA CDK4 a CDK6 i cyklinu D, mohl by být účinek p27 na pokračující proliferaci B-buněk větší. Pozorování, že indukce p27 zprostředkovaná 1,25(OH)2D3 může omezit pokračující množení B-buněk, naznačuje, že moduluje odpovědi B-buněk. Celkově tyto výsledky ukazují na možnost, že hlavní účinky 1,25(OH)2D3 na plazmatické buňky a buněčné diferenciace paměti mohou vyplynout z potlačení probíhající proliferace B-buněk,  který je nutný před diferenciační kroky mohou nastat (Obr. 4b).

Vitamin D3 a T lymfocyty

1,25(OH)2D3 reguluje vývoj T-buněk a migrační funkci. V klidových T buňkách jsou hladiny VDR téměř nezjistitelné, ale exprese se po aktivaci pětkrát zvýší. Buňky Th1 i Th2 jsou přímými cíli aktivního vitaminu D. Přímé působení na T buňky představuje doplňkovou nebo odlišnou cestu pro 1,25(OH)2D3 k formování odpovědí T-buněk a ke kontrole signalizace receptoru antigenu T-buněk, který prostřednictvím alternativní cesty p38 indukuje expresi VDR. VDR váže 1,25(OH)2D3, translokuje se do jádra a aktivuje gen kódující fosfolipázu C-γ1 (PLC-γ1), což vede k akumulaci proteinu PLC-γ1 v cytoplazmě aktivovaných T buněk přibližně 48 h po počátečních aktivačních signálech. Protože PLC-γ1 má ústřední roli v klasické signalizaci receptoru T-buněk a aktivaci T-buněk, mohou rozdíly v expresi PLC-γ1 v naivních a aktivovaných T buňkách vysvětlit proces zrání funkční avidity pozorovaný v T buňkách . Aktivace VDR 1,25(OH)2D3 mění vzorce sekrece cytokinů, potlačuje aktivaci efektorových T-buněk a indukuje regulační T-buňky. Je pozoruhodné, že tento hormon může také ovlivnit další aspekty funkce T-buněk. Počáteční studie naznačovaly, že 1,25(OH)2D3 působí tak, že inhibuje migraci T buněk do lymfatických uzlin. Avšak v poslední době byl 1,25(OH)2D3 navržen jako důležitý regulátor obchodu s lymfocyty a může mít silné účinky na navádění T buněk do specifických tkání. Aktivní 1,25(OH)2D3 ovlivňuje buněčnou translokaci stimulací exprese T-buněk chemokinového receptoru 10 (CCR10), který rozpoznává chemokin CCL27 vylučovaný epidermálními keratinocyty. 1,25(OH)2D3 může také ovlivňovat fenotyp T buněk, protože přednostně inhibuje Th1 buňky, které jsou podmnožinou efektorových T buněk CD41 úzce spojených s buněčnými imunitními odpověďmi. 96 Tímto způsobem je 1,25(OH)2D3 schopen podporovat translokaci a / nebo retenci T buněk v kůži. Na rozdíl od jeho pozitivního účinku na navádění epidermálních T-buněk se zdá, že vitamin D má negativní účinek na chemokiny a chemokinové receptory spojené s gastrointestinálním traktem. Následně bylo prokázáno, že vitamin D podporuje posun T-buněk z Th1 na Th2, a tak může pomoci omezit potenciální poškození tkáně spojené s buněčnými imunitními odpověďmi Th1, jak dokazuje cytokinový profil 1,25(OH)2D3 - ošetřené lidské T buňky. 1,25(OH)2D3 snižuje proliferaci Th1 buněk a také inhibuje produkci IL-2, IFN-y, faktor nádorové nekrózy-a a IL-5 Th1 buněk. Podávání vitaminu D výrazně zvyšuje transkripty transformujícího růstového faktoru-P1(TGF-P1) a IL-4, což vede k imunosupresivnímu účinku a zvyšuje funkci buněk Th2. Odezva Th1 je potlačena produkcí tolerogenních DC, které zvyšují účinek supresorových T-buněk. Zdá se však pravděpodobné, že je to vysoce selektivní vůči T-buňkám, jak je prokázáno u myší s knockoutovaným genem VDR, které vykazují aberantní gastrointestinální migraci podmnožiny buněk CD81; zdá se, že tento účinek úzce souvisí se zvýšeným rizikem kolitidy u VDR knockoutovaných myší. Analýza imunitních buněk z knockoutované myši s genem VDR přidala další složitost, protože tyto myši vykazují snížené hladiny buněk Thl. Z toho důvodu, i když in vitro vitamin D, zdá být pro podporu posun od Th1 na Th2 v CD41 buněk, in vivo jeho účinky na T buňky jsou složitější. Naproti tomu jiná studie odhalila, že 1,25(OH)2D3 inhibuje povrchovou expresi T-buněk antigenu spojeného s kožními lymfocyty, což je další receptor, který směruje T buňky na kůži. Další podskupina T-buněčných linií odlišná od Th1 nebo Th2 buněk, nazývaná Th17 buňky kvůli jejich schopnosti syntetizovat IL-17, hraje klíčovou roli v boji proti určitým patogenům, ale byly také spojeny s poškozením tkáně a zánětem. Přesná role vitaminu D jako regulátoru buněk Th17 zatím není jasná. Je pravděpodobné, že vitamin D uplatňuje některé ze svých účinků na zánět a autoimunitní onemocnění prostřednictvím regulace buněk Th17, jak bylo prokázáno na zvířecích modelech, kde léčba 1,25(OH)2D3 snížila expresi IL-17, a ztrátu 1,25(OH)2D3 v důsledku ablace genu CYP27B1 vede ke zvýšeným hladinám tohoto cytokinu  (Obr. 4b).

Vitamin D3 a regulační T buňky

Čtvrtá skupina CD41 T buněk působí spíše supresorově než efektorově a je známá jako regulační T buňky nebo supresorové regulační T (Treg) buňky. Několik studií uvádí, že 1,25(OH)2D3 účinně moduluje fenotyp T-buněk a podporuje vývoj T-reg buněk. Konkrétně topická aplikace 1,25(OH)2D3 ovlivňuje diferenciaci a funkce Treg buněk, zvyšuje supresivní aktivitu a in vivo expanzi antigenově specifických Treg buněk. Toto zjištění je podporováno pozorováním, že orální podání 1,25(OH)2D3 významně snížilo počet lymfocytů v centrálním nervovém systému (CNS) myší s indukovanou experimentální autoimunitní encefalomyelitidou (EAE). CD4 + T buňky jsou vysoce infiltrovány u myší indukovaných EAE, zatímco myši ošetřené 1,25(OH)2D3 vykazují extrémně nízký počet CD4 + T buněk v jejich CNS. Existují dvě hypotézy, které vysvětlují nepřítomnost lymfocytů v CNS po ošetření 1,25(OH)2D3. Nejprve 1,25(OH)2D3 způsobí smrt aktivovaných T buněk za nepřítomnosti podmínek polarizace Th17. Za druhé, regulace náboru buněk Th17 probíhá prostřednictvím chemokinových a chemokinových receptorů. Jak se dalo očekávat, 1,25(OH)2D3 negativně reguluje expresi CCR6 na buňkách Th17, které byly aktivovány jak TGF-p, tak IL-6. Zdá se, že osa CCR6 – CCL20 hraje zásadní roli při kontrole vstupu buněk Th17 do CNS, čímž zprostředkovává iniciaci EAE. Zdá se, že inhibiční účinek 1,25(OH)2D3 je podobný účinku IL-27, který inhibuje liniovou vazbu buněk Th17 a indukuje produkci IL-10, což zase potlačuje iniciaci EAE . Kombinace 1,25(OH)2D3 a dexamethasonu (Dex) zvyšuje frekvenci generování regulačních T buněk produkujících IL-10. Dále 1,25(OH)2D3 neinhibuje EAE u myší IL-102/2 nebo IL-10R2 / 2 B6. Nicméně, in vitro studie ukázaly, že 1,25(OH)2D3 sám se nepodařilo indukovat produkci IL-10 v aktivovaných T buňkách. K ochraně před EAE prostřednictvím efektu IL-10 jsou vyžadovány další faktory. 1,25(OH)2D3 pomáhá TGF-p zprostředkovat produkci IL-10 a silně zvyšuje tvorbu IL-27-zprostředkované IL-10 produkující CD4 + T buněk. Zjištění, že IL-27 je dobrým induktorem T buněk produkujících IL-10, a že 1,25(OH)2D3 má synergické účinky za podmínek polarizace Th17, naznačuje, že 1,25(OH)2D3 vyžaduje přítomnost TGF-p a IL-6 ke zvýšení počtu T-buněk produkujících IL-27 zprostředkovaných IL-10. Je možné, že 1,25(OH)2D3 spolupracuje s IL-27 na ochraně proti EAE prostřednictvím IL-10. Generování buněk Th17 blokovaných IL-27 je závislé na transkripčním faktoru STAT1. Zdá se, že k 1,25(OH)2D3 zprostředkované potlačení tvorby buněk Th1 a Th17 dochází indukcí expanze buněk Foxp3 + Treg. Naproti tomu se ukázalo, že exprese Foxp3 zprostředkovaného TGF-p je inhibována 1,25(OH)2D3 prostřednictvím signálu VDR na CD4 + T buňkách. Kromě toho bylo prokázáno, že in vitro léčba 1,25(OH)2D3 vede ke sníženým úrovním produkce IL-2 aktivovanými CD4 + T buňkami. Interleukin-2 může být rozhodující pro inhibici diferenciace Treg buněk o 1,25(OH)2D3. Ačkoli IL-2 blokuje inhibiční roli 1,25(OH)2D3 na generování Treg buněk, 1,25(OH)2D3 a IL-2 synergicky omezují produkci IL-17 v CD4 + T buňkách. Přímý účinek 1,25(OH)2D3 na funkci a diferenciaci T buněk je však v zásadě neznámý, protože VDR je exprimován v nízkých hladinách v naivních T buňkách. Tyto inhibiční účinky 1,25(OH)2D3 jsou nejvýraznější v efektorových / paměťových T buňkách, které exprimují VDR nebo jsou zprostředkovány DC ošetřenými 1,25(OH)2D3. Celkově signál VDR na CD4 + T buňkách inhibuje expresi IL-17, IL-2, Foxp3 a CCR6, ale zvyšuje expresi IL-10. Bylo navrženo, že aktivace VDR moduluje expresi CCR6 a vede k funkční hypo-reakci na CCL20. DC ošetřené 1,25(OH)2D3 indukují Treg buňky prostřednictvím nezávislosti na molekule inhibičního receptoru imunoglobulinu podobného transkriptu 3 (ILT3), který je nutný pro indukci Treg buněk. 1,25(OH)2D3 ve spojení s glukokortikoidy silně stimulovalo generování exprese CD41 / CD251 a TLR9 produkující IL-10 buňkami Treg. Následné zprávy naznačily, že preferenční diferenciace buněk Treg je stěžejním mechanismem spojujícím 1,25(OH)2D3 s adaptivní imunitou, s příznivými účinky na autoimunitní onemocnění a odmítnutí hostitelského štěpu. Tento imunosupresivní mechanismus je pravděpodobně zprostředkován indukcí tolerogenních DC, ale mohou být také důležité přímé účinky na T buňky. Na rozdíl od buněk CD41 vykazují buňky CD81 špatnou antiproliferativní odpověď na 1,25(OH)2D3. I když je literatura o T efektorových buňkách bohatá, naše chápání účinků vitaminu D na CD81 supresorové T buňky zůstává omezené. Je však prokázána představa, že buňky CD81 hojně exprimují VDR, a naznačuje, že jsou potenciálními cíli pro 1,25(OH)2D3. Další zprávy ukázaly, že 1,25(OH)2D3 aktivně reguluje proliferaci a produkci cytokinů buňkami CD81 základě specifických imunitních stimulů. Navzdory tomu se nezdá , že by 1,25(OH)2D3 měl významný účinek na modely zvířecích chorob, jako je EAE, na kterých se podílejí buňky CD81 (Obr. 4b).

 

Další díl

díl 4. Nedostatek vitaminu D3 a bakteriální infekce

Zobrazeno 275×

Komentáře

Napsat komentář »

Pro přidání komentáře se musíš přihlásit nebo registrovat na signály.cz.

Štítky

Autor blogu Grafická šablona signály.cz